美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Yelena Janjigian報告了MATTERHORN研究。該研究評估了在標(biāo)準(zhǔn)圍手術(shù)期FLOT化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗用于可切除胃癌/胃食管結(jié)合部癌（GC/GEJC）的療效與安全性。（摘要號 LBA5）

研究結(jié)果顯示，與單純FLOT化療相比，度伐利尤單抗的加入顯著改善了患者的無事件生存期（EFS：HR=0.71，P<0.001），并觀察到總生存期（OS）的獲益趨勢。同時，病理完全緩解（pCR）率明顯提升（19% vs. 7%）。這些有力數(shù)據(jù)為“免疫+化療”的圍手術(shù)期治療模式提供了高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

該全球、隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估將PD-L1抑制劑度伐利尤單抗引入圍手術(shù)期治療是否能進一步改善早期患者的生存結(jié)局。

研究納入948例經(jīng)組織學(xué)確診、可手術(shù)切除（AJCC第8版分期Ⅱ~Ⅳa期）、且未接受過治療的GC/GEJC患者，并將其1∶1隨機分配至試驗組（度伐利尤單抗+FLOT，474例）或?qū)φ战M（安慰劑+FLOT，474例）。治療方案覆蓋了完整的圍手術(shù)期：首先接受2個周期的術(shù)前新輔助治療（度伐利尤單抗/安慰劑+FLOT），隨后進行根治性手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)進行2個周期的輔助治療（度伐利尤單抗/安慰劑+FLOT），最后是10個周期的度伐利尤單抗/安慰劑單藥治療。

主要終點為EFS，關(guān)鍵次要終點包括OS和病理完全緩解（pCR）率。研究依據(jù)地理區(qū)域（亞洲 vs.非亞洲）、臨床淋巴結(jié)狀態(tài)（陽性 vs. 陰性）和PD-L1表達水平（TAP<1% vs. ≥1%）進行分層。

中位隨訪時間達到31.5個月，MATTERHORN研究的主要終點EFS分析結(jié)果顯示，度伐利尤單抗的加入顯著改善了患者的EFS（HR=0.71，P＜0.001）。EFS生存曲線可見，兩條曲線在治療早期即出現(xiàn)分離，且獲益隨時間推移呈持續(xù)性。具體數(shù)據(jù)方便，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組的中位EFS在數(shù)據(jù)截止時尚未達到（NR），而安慰劑聯(lián)合FLOT組的中位EFS為32.8個月。在關(guān)鍵時間點上，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組在12個月和24個月的EFS率分別為78.2%和67%，而對照組則分別為74.0%和59%。

次要終點分析為主要結(jié)論提供了進一步支持。作為評估新輔助治療療效重要指標(biāo)的pCR率，在兩組間顯示出顯著差異（OR=3.08，P<0.001）。度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組有19%的患者達到了pCR，而安慰劑聯(lián)合FLOT組僅為7%。OS呈現(xiàn)出積極的獲益趨勢。度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組的中位OS尚未達到，而對照組為47.2個月（HR=0.78，P=0.025）。兩組24個月OS率分別為76%和70%。

在無病生存期（DFS）方面，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組同樣顯示出優(yōu)勢，其中位DFS尚未達到，而對照組為39.8個月（HR=0.70）。兩組的2年DFS率分別為75%和66%。

亞組分析顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT組的獲益在大多數(shù)預(yù)設(shè)亞組中表現(xiàn)出一致性，包括不同性別、年齡（<65歲 vs. ≥65歲）、ECOG PS評分（0 vs. 1）以及地理區(qū)域（亞洲 vs. 非亞洲）的患者。

亞組分析也揭示了部分臨床/病理特征與療效的關(guān)聯(lián)性。原發(fā)腫瘤位于胃食管結(jié)合部（GEJ）的患者（HR=0.61）和臨床淋巴結(jié)陽性（N+）的患者（HR=0.67），其EFS獲益更為突出。此外，腫瘤的組織學(xué)分型亦是影響療效的因素之一，在腸型（HR=0.66）及未明確分類型（HR=0.56）的亞組中，獲益較為明確。這些數(shù)據(jù)為識別潛在優(yōu)勢人群提供了重要信息。

兩組間任意級別的不良事件（AE）的發(fā)生率（均為99%）和3~4級嚴(yán)重AE的發(fā)生率（72% vs. 71%）相當(dāng)。因AE導(dǎo)致任何研究治療中止的比例，試驗組為30%，對照組為23%。免疫介導(dǎo)性不良事件（imAE）在試驗組中更為常見（任意級別23% vs. 7%；3~4級7% vs. 4%），但其安全性特征與既往已知信息一致，未觀察到新的安全性信號。與安慰劑聯(lián)合FLOT組相比，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案并未導(dǎo)致手術(shù)或輔助治療啟動的延遲。

該研究結(jié)果顯示，在可切除GC/GEJC患者中，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案相較于安慰劑聯(lián)合FLOT方案，在EFS方面取得了具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善，并顯示出令人鼓舞的OS獲益趨勢。此核心結(jié)論亦由pCR率的顯著提高，聯(lián)合方案整體可控的安全性、且不影響既定手術(shù)與化療執(zhí)行的特征共同支持。這些結(jié)果共同支持將度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案作為可切除GC/GEJC領(lǐng)域新的標(biāo)準(zhǔn)治療。

（編譯 范怡軒）