會上報告的SERENA-6 Ⅲ期臨床研究顯示，新一代選擇性雌激素受體降解劑（SERD）Camizestrant聯(lián)合CDK4/6抑制劑，在激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）晚期乳腺癌一線治療中有顯著的療效與良好的安全性。（摘要號 LBA4; N Eng J Med. 2025年6月1日在線版）

SERENA-6研究是全球首個采用循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）指導內分泌耐藥管理的雙盲注冊Ⅲ期臨床試驗，旨在探索ER+/HER2-晚期乳腺癌患者在檢測到ESR1m且尚未出現(xiàn)臨床或影像學疾病進展時，將CDK4/6抑制劑（哌柏西利、阿貝西利或瑞波西利）聯(lián)合的內分泌治療方案從芳香化酶抑制劑（AI）轉換為Camizestrant的療效與安全性。

研究分為兩個階段。第一階段（ESR1m監(jiān)測期）：篩選符合入排標準的患者，動態(tài)監(jiān)測（每8~12周檢測一次）ctDNA中的ESR1m，并同步進行常規(guī)影像檢查。第二階段（雙盲、隨機治療期）：將檢測到ESR1m且無臨床/影像學進展的患者按1∶1比例進行隨機、雙盲分組，對照組維持第一階段AI聯(lián)合CDK4/6方案；試驗組將原方案中的AI轉換為Camizestrant（75 mg QD），聯(lián)合相同CDK4/6抑制劑。治療持續(xù)至疾病進展、死亡或因任何原因退出研究。

主要研究終點為PFS，即從隨機分組到疾病進展（由研究者在本地中心根據(jù)RECIST v1.1標準評估）或死亡的時間。關鍵次要終點包括第二次進展事件的時間（PFS2）、無化療生存期、總生存期（OS）、安全性以及患者報告結局等。根據(jù)以下關鍵因素劃分亞組，如內臟轉移狀態(tài)、ESR1m檢出時機、CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療的持續(xù)時間以及CDK4/6抑制劑種類，進行多維度分層分析。

結果顯示，Camizestrant組mPFS達16個月（95%CI 12.7~18.2個月），較AI組的9.2個月（95%CI 7.2~9.5）顯著延長（aHR=0.44，95%CI 0.31~0.60，P<0.0001），疾病進展或死亡風險降低56%。

Camizestrant組和AI組12個月PFS率分別為60.7%和33.4%；兩組24個月PFS率分別為29.7%和5.4%。Camizestrant組和AI組整體健康狀況/生活質量（GHS/QoL）惡化中位時間（mTTD）分別為23.0個月和6.4個月（aHR=0.53，95%CI 0.33~0.82，P<0.001），表明相比于AI組，Camizestrant能顯著延緩生活質量下降，在維持患者生活質量方面具有優(yōu)勢。OS數(shù)據(jù)在中期分析時尚未成熟。所有預設亞組中，Camizestrant組PFS均較AI組改善，獲益一致。

常見不良事件（AE）：兩組均以CDK4/6抑制劑相關的血液學毒性為主（如中性粒細胞減少），Camizestrant組和AI組3級及以上不良反應發(fā)生率分別為60.0%和45.8%，主要為血液學不良事件。Camizestrant組與AI組因不良事件停藥率分別為1.3%和1.9%。

SERD藥物的出現(xiàn)有助于突破傳統(tǒng)內分泌治療的局限性，SERD可直接結合ERα配體結合域，競爭性拮抗雌激素與ER的結合，誘導ERα構象改變及降解。這一過程不依賴ER配體的存在或功能，對野生型及突變型ER均有效。氟維司群作為第一代SERD藥物，在ESR1m的患者中已顯示優(yōu)于AI的療效。但氟維司群對部分突變型ER降解效率相對不足，且口服生物利用度低，需肌肉注射給藥，治療不便，影響藥物暴露量和組織分布，進一步限制其療效發(fā)揮。

新一代口服SERD Camizestrant通過劑型優(yōu)化與機制革新，顯著提升其在乳腺癌治療中的應用潛力。憑借其獨特的“降解+拮抗”雙重機制，Camizestrant能有效降解野生型及多種突變型ER，已在一系列臨床前模型和早期臨床試驗中顯示出抗腫瘤活性。

SERENA系列研究通過多階段、多維度設計，系統(tǒng)評估其在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的療效與安全性。SERENA-6研究首次以注冊性Ⅲ期研究的形式，嘗試在影像學進展前通過血液ctDNA檢測發(fā)現(xiàn)的耐藥突變，指導治療轉換。

結果顯示，對于接受AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，當檢測到ESR1m但尚未出現(xiàn)臨床或影像學進展時，轉換為Camizestrant聯(lián)合CDK4/6抑制劑方案，可顯著延長一線PFS并改善生活質量，提示口服SERD類藥物可能有效克服AI治療后的ESR1m耐藥，為晚期乳腺癌患者提供更持久的一線治療獲益。

研究顯示，對于正在接受AI+CDK4/6抑制劑一線治療的患者，通過ctDNA監(jiān)測發(fā)現(xiàn)ESR1m后，及時轉換至Camizestrant可顯著延長一線治療獲益。這種“分子預警-及時干預”模式有助于指導在疾病進展前進行早期治療轉換，為維持一線治療優(yōu)勢提供了新策略。Camizestrant作為新一代口服SERD藥物，具有更高口服生物利用度和更強抗腫瘤活性，能更有效地克服傳統(tǒng)內分泌治療耐藥后選擇有限的困境。

研究不僅實現(xiàn)一線治療階段PFS延長，同時維持了患者更長時間且更好的生活質量，更通過延緩后線治療需求減少了多線用藥的毒性累加。這種策略在減輕患者治療負擔的同時，也為后續(xù)治療保留了更多機會，優(yōu)化了全程治療的整體布局。據(jù)悉，基于SERENA-6結果，美國FDA已授予Camizestrant用于SERENA-6擬議適應證的突破性療法認證。 （編譯 范怡軒）