上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院韓寶惠教授報(bào)告了CAMPASS研究結(jié)果。研究顯示，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼對(duì)比帕博利珠單抗一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）有顯著臨床獲益，為驅(qū)動(dòng)基因陰性、PD-L1表達(dá)陽性NSCLC患者提供了新的治療選擇，豐富了臨床聯(lián)合治療策略。（摘要號(hào) LBA8502）

針對(duì)晚期NSCLC，帕博利珠單抗已明確用于PD-L1腫瘤比例分?jǐn)?shù)（TPS）≥1%的EGFR基因突變陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線單藥治療。該研究旨在探討貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼方案來對(duì)比帕博利珠單抗單藥標(biāo)準(zhǔn)治療，能否為這類驅(qū)動(dòng)基因陰性、PD-L1表達(dá)陽性患者帶來短期有效率提升或長期PFS、OS獲益。

該項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究，入組531例符合條件患者。2年隨訪結(jié)果顯示，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼的聯(lián)合治療組患者中位PFS期達(dá)11個(gè)月，較對(duì)照組7.1個(gè)月顯著延長，降低近30%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（P=0.0057）。中位6個(gè)月PFS率也得到顯著提高，KM曲線體現(xiàn)出明顯的獲益趨勢，提示貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼能改善驅(qū)動(dòng)基因陰性、PD-L1表達(dá)陽性晚期NSCLC患者一線治療療效。

亞組分析顯示，幾乎所有亞組均可從聯(lián)合治療中獲益，聯(lián)合治療方案在鱗癌和PD-L1高表達(dá)組（≥50%）的患者中尤為有效。在TPS≥50%的人群中，貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼組較帕博利珠單抗組，中位PFS延長6.1個(gè)月，疾病進(jìn)展╱死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%（HR=0.60）。

在腫瘤的緩解率方面，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼客觀緩解率（ORR）達(dá)57.3%，對(duì)照組為39.6%（P＜0.0001），疾病控制率（DCR）也獲得較好結(jié)果（86% vs. 79%）。研究結(jié)果顯示，PD-L1抑制劑貝莫蘇拜單抗聯(lián)合抗腫瘤血管生成類多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）安羅替尼對(duì)比帕博利珠單抗能得到更好的臨床獲益。

安全性方面，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)較常見，不良事件發(fā)生率較對(duì)照組高，但經(jīng)過有效干預(yù)基本可逆可恢復(fù)。免疫治療相關(guān)不良事件在兩組無顯著差異，3~4級(jí)不良事件未超預(yù)期。聯(lián)合治療組的治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致任意藥物永久終止治療的發(fā)生率（7.1%）和治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致死亡的發(fā)生率（1.4%）均略低于帕博利珠單抗組（分別為8.0%和2.3%）。

研究者指出，驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC免疫治療方案逐步轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療，Keynote189研究證實(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療可帶來中位PFS 9個(gè)月以上的臨床療效，成為驅(qū)動(dòng)基因陰性、PD-L1表達(dá)陽性患者免疫聯(lián)合治療的主要治療策略。

該研究理論基礎(chǔ)在于將抗血管生成藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同作用，使其強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，發(fā)揮最佳抗腫瘤效應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中異常的血管生成不僅為腫瘤生長提供養(yǎng)分，還通過誘導(dǎo)免疫抑制狀態(tài)、物理性阻礙免疫細(xì)胞浸潤等方式，限制免疫治療的效果。抗血管生成治療能使腫瘤血管正?；纳颇[瘤內(nèi)部的血流灌注及供氧狀態(tài)，進(jìn)而重塑腫瘤微環(huán)境，使其從免疫抑制性轉(zhuǎn)向免疫激活性，增加免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤。血管靶向治療有助于打破腫瘤的物理自我保護(hù)屏障，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤活性。

安羅替尼不僅已在NSCLC后線治療中證實(shí)有生存獲益，臨床前數(shù)據(jù)也顯示其能調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，通過血管正?；?，打破腫瘤自身物理保護(hù)屏障，增加腫瘤內(nèi)的血流灌注，提升腫瘤中的免疫細(xì)胞的比例，改善組織缺氧，并在多種實(shí)體瘤的臨床實(shí)踐中顯示強(qiáng)大潛力。獨(dú)特的血管基質(zhì)重編程、腫瘤細(xì)胞重編程及免疫微環(huán)境編程能力，使安羅替尼不僅是一個(gè)單純的血管生成抑制劑，更是能為免疫治療“鋪路搭橋”的理想搭檔，奠定了其在聯(lián)合免疫治療中的理論基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用價(jià)值。

該研究證實(shí)安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗的靶免組合治療方案，對(duì)比當(dāng)前的國際標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案帕博利珠單抗，在PD-L1表達(dá)陽性且無EGFR/ALK/ROS1變異的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效及安全性，聯(lián)合治療患者中位PFS超1年。貝莫蘇拜單抗已獲批用于小細(xì)胞肺癌（SCLC）、安羅替尼獲得SCLC和NSCLC相應(yīng)的適應(yīng)證，基于兩種藥物的用藥方式及不良反應(yīng)處理等臨床醫(yī)生均較為熟悉，積累了相應(yīng)經(jīng)驗(yàn)。該研究是全球首個(gè)抗PD-L1單抗聯(lián)合多靶點(diǎn)抗血管生成TKI用于PD-L1陽性晚期NSCLC一線治療的Ⅲ期臨床研究，研究結(jié)果有望為驅(qū)動(dòng)基因陰性、PD-L1表達(dá)陽性NSCLC患者提供了重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并有望成為新的治療選擇，造福更多患者。

（編譯 張妍 范怡軒）