中山大學腫瘤防治中心楊云鵬和黃巖教授分別報告了EGFR×HER3 雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物iza-bren（BL-B01D1），在攜帶除經(jīng)典EGFR突變以外的驅(qū)動基因變異的非小細胞肺癌（NSCLC）患者以及局部晚期或轉(zhuǎn)移性性小細胞肺癌（SCLC）患者的Ⅰ期研究。研究顯示iza-bren在攜帶除經(jīng)典EGFR突變以外的驅(qū)動基因變異的NSCLC患者以及局部晚期或轉(zhuǎn)移性SCLC患者中均展現(xiàn)出有前景的抗腫瘤活性和可控的安全性。（摘要號 3001，3002）

Iza-bren作為一款全球首創(chuàng)的靶向EGFR和HER3的雙特異性ADC藥物，由EGFR×HER3雙特異性抗體通過基于四肽的穩(wěn)定可裂解連接子與新型拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑有效載荷（Ed-04）偶聯(lián)而成。其抗體部分具有雙重靶向能力，能同時識別并結(jié)合腫瘤細胞表面過表達的EGFR和HER3受體。iza-bren的雙重靶向和藥物遞送系統(tǒng)，使其能高效地將細胞毒素精確送到腫瘤細胞內(nèi)，在實現(xiàn)精準觸達的同時可減少對正常組織的不良影響。

楊云鵬教授報告研究納入NSCLC患者人群包括EGFR ex20ins突變、非經(jīng)典EGFR突變、HER2突變、ALK融合、ROS1融合、BRAF突變（V600E及其他）、KRAS突變（G12C及其他）、SMARCA4突變、METex14跳突、RET融合以及NTRK融合。入組患者需攜帶上述基因改變，且在接受標準靶向治療（如適用）后出現(xiàn)疾病進展，同時前線化療不超過1次。Iza-bren的給藥劑量為2.5 mg/kg，D1D8 Q3W。研究主要終點為安全性；次要終點為ORR、疾病控制率（DCR）和緩解持續(xù)時間（DoR）。

截至2025年3月28日，共入組83例攜帶驅(qū)動基因變異的NSCLC患者，其中EGFR突變患者（ex20ins和非經(jīng)典突變）14例、HER2突變患者19例、KRAS/BRAF/MET突變患者26例和ALK/ROS1/RET/NTRK融合患者24例。既往接受過鉑類化療、PD-（L）1單抗、靶向治療的患者比例分別為74.7%、50.6%和51.8%。

結(jié)果顯示，患者整體客觀緩解率（ORR）為46.2%，確認客觀緩解率（cORR）為39.7%，中位無進展生存期（PFS）為7.0個月，疾病控制率（DCR）為85.9%，DoR和總生存期（OS）均尚未達到。此外，EGFR突變患者（ex20ins和非經(jīng)典突變；13例）中ORR達69.2%，中位PFS為10.5個月，DCR為92.3%；HER2突變患者（17例）ORR達52.9%，中位PFS為7.5個月，DCR為100%，中位DoR為5.7個月；KRAS/BRAF/MET突變患者（25例）ORR達40.0%，中位PFS為7.0個月，DCR為76%；ALK/ROS1/RET融合患者（23例）ORR達34.8%，中位PFS為3.8個月，DCR為82.6%，中位DoR為4.5個月。

安全性方面，最常見血液學治療相關不良事件（TRAE）（所有等級）為貧血（88.0%）、白細胞減少（75.9%）、血小板減少（75.9%）及中性粒細胞減少（74.7%），≥3級TRAEs以血液學事件為主，可通過標準支持措施包括減少劑量進行有效管理。此外，因TRAE導致的停藥率僅為2.4%，僅觀察到1例2級間質(zhì)性肺病（ILD），未觀察到新的安全性信號。

研究證實，iza-bren治療攜帶經(jīng)典EGFR突變以外的驅(qū)動基因變異的經(jīng)治NSCLC時具備可控的安全性，同時抗腫瘤活性令人鼓舞，值得在更大人群隊列中進行驗證。

黃巖教授報告研究旨在探討新型的EGFR×HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Iza-bren（BL-B01D1）在局部晚期或轉(zhuǎn)移性SCLC患者中的療效。

該項Ⅰ期臨床研究納入既往接受過系統(tǒng)治療后疾病進展的SCLC患者，設置了2.0 mg/kg、2.5 mg/kg（D1D8，Q3W）以及4.5 mg/kg、5.0 mg/kg（D1，Q3W）共四個劑量組，最終確定2.5 mg/kg劑量組作為擴展隊列。共入組58例患者，其中52例患者接受了2.5 mg/kg劑量治療。

結(jié)果顯示，全人群的ORR為55.2%，cORR為44.8%，中位PFS期為4.0個月，中位OS為12.0個月。在2.5 mg/kg劑量組中，20例僅接受過1線PD（L）-1和PBC聯(lián)合治療的患者亞組，ORR達到80.0%，cORR為75.0%，中位DoR為5.6個月，中位PFS為6.9個月，中位OS為15.1個月。

安全性方面，該研究的TRAE發(fā)生率主要為血液學不良事件，且3級及以上TRAE可通過標準支持性措施有效管理，因TRAE導致停藥率僅為12.1%，未觀察到ILD，也未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

研究顯示，iza-bren在廣泛期SCLC經(jīng)治患者中顯示顯著療效及可控的安全性。尤其是在既往僅接受過一線PD-（L）1抑制劑聯(lián)合含鉑化療（PBC）的患者中療效更為顯著；且伊立替康經(jīng)治廣泛期SCLC患者仍可從iza-bren中獲益。

盡管該研究處于Ⅰ期階段，但Iza-bren在有限樣本量中展現(xiàn)出的顯著療效已初步彰顯其臨床潛力，Iza-bren無論是在敏感復發(fā)還是耐藥復發(fā)的SCLC患者中，ORR均顯著高于現(xiàn)有標準二線治療方案。即使對于既往接受過類似拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑（如伊利替康）治療的患者，Iza-bren依然能發(fā)揮良好的療效。該研究表明，Iza-bren可能突破SCLC在化療耐藥后的治療瓶頸，為患者提供一種新的治療選擇，從而改善SCLC的整體治療效果和患者預后。該藥物針對一線治療失敗后的SCLC患者的二線治療的Ⅲ期研究正在進行中。若進一步的研究數(shù)據(jù)能驗證Iza-bren的療效優(yōu)勢，其有望改變當前SCLC的治療實踐格局。

（編譯 范怡軒）