英國倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所Attard報告，在同源重組修復(fù)（HRR）基因改變的、轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）患者中，將多（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑尼拉帕利添加入醋酸阿比特龍、潑尼松方案可延緩疾病進展并推遲癥狀發(fā)作。期中分析還顯示尼拉帕利治療者的總生存期有早期改善的趨勢。（摘要號LBA5006）

大約四分之一的mCSPC患者的HRR基因發(fā)生改變，其中約一半是BRCA突變。這些患者的疾病進展通常更快，預(yù)后更差。雄激素受體通路抑制劑，如阿比特龍，以及聯(lián)合或不聯(lián)合多西他賽的雄激素剝奪療法，是這些患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，但仍然需要為腫瘤攜帶HRR改變的患者量身定制治療方案。

2023年，MAGNITUDE研究顯示無進展生存期（PFS）有改善，F(xiàn)DA據(jù)此批準(zhǔn)尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療BRCA突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。為了評估這種組合是否會在攜帶HRR突變的mCSPC中產(chǎn)生類似的生存獲益和安全性，該項雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期研究（AMPLITUDE）納入攜帶種系或體細胞HRR基因改變（BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、RAD54L）的mCSPC患者，等比分入尼拉帕利聯(lián)合阿比特龍、潑尼松組（NIRAAAP組，348例）或安慰劑聯(lián)合阿比特龍、潑尼松組（PBOAAP組，348例）。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括除阿比特龍以外的任何既往PARP抑制劑治療或雄激素受體通路抑制劑治療。符合條件的患者可以接受最多6個月的雄激素剝奪治療、≤6個周期的多西他賽治療、≤45天的阿比特龍加潑尼松和姑息性放療。

主要終點是研究者評估的影像學(xué)無進展生存期（rPFS）。次要終點包括至癥狀進展時間（TSP）、總生存期（OS）和安全性。

結(jié)果顯示：各組之間的基線特征平衡良好，患者的中位年齡為68歲（IQR：61~74歲），55.6%的患者攜帶BRCA1/2改變，78%為高負荷轉(zhuǎn)移性（M₁期）疾病，87%為新發(fā)的M₁期疾病，16%接受過多西他賽治療。

中位隨訪30.8個月時，NIRAAAP組和PBOAAP組的中位rPFS分別為未達到和29.5個月（95%CI 25.8個月~未達到；HR=0.63，95%CI 0.49~0.80，P=0.0001），其中BRCA1/2改變亞組患者的獲益最大，中位rPFS分別為未達到和26個月（HR=0.52，95%CI 0.37~0.72，P<0.0001）。

NIRAAAP組對比PBOAAP組的TSP也有顯著改善，在全體人群中HR為0.50（95%CI 0.36~0.69，P<0.0001），在BRCA1/2亞組中HR為0.44（95%CI 0.29~0.68，P=0.0001）。

第一次期中分析顯示，NIRAAAP組發(fā)生了193例次OS事件，結(jié)果有利于該聯(lián)合治療，其在全體HRR突變?nèi)巳褐嘘P(guān)于OS的HR為0.79（95%CI 0.59~1.04，P=0.10），在BRCA1/2亞組中的HR為0.75（95%CI 0.51~1.11，P=0.15）。

NIRAAAP組和PBOAAP組3~4級不良事件發(fā)生率分別為75.2%和58.9%，最常見的是貧血（29.1% vs. 4.6%）和高血壓（26.5% vs. 18.4%），不良事件所致停藥率分別為15%和10%。

西班牙Valld'Hebron腫瘤研究所Mateo認(rèn)為，AMPLITUDE結(jié)果對患者來說真的是一個令人興奮的消息?？紤]到mCSPC患者的不良預(yù)后，優(yōu)先考慮這些男性早期獲得PARP抑制劑是合理的，至少對于攜帶BRCA突變的患者而言是合理的。對于攜帶其他基因突變的患者，應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，更加會密切關(guān)注OS數(shù)據(jù)的成熟度?；蚪M分析應(yīng)該更早地被納入患者病程，相信將基因組分析整合入轉(zhuǎn)移性前列腺癌的診斷評估中也將帶來更好的檢測質(zhì)量、更有效的檢測，以及患者能更公平地獲得檢測。

（編譯 王驍）