中山大學(xué)腫瘤防治中心陳媛媛報(bào)告的研究證實(shí)，STUPP方案（含替莫唑胺放療后輔助替莫唑胺）聯(lián)合安羅替尼治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有非常好的療效和良好的安全性。（摘要號(hào) LBA2000）

基于前期研究結(jié)果，中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科陳忠平教授與放療科陳媛媛教授聯(lián)合牽頭開展了這項(xiàng)全國(guó)多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床研究，旨在探討在標(biāo)準(zhǔn)治療STUPP方案（手術(shù)+放療+替莫唑胺化療）基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）安羅替尼的療效和安全性。

該項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)自2021年6月啟動(dòng)，至2025年2月揭盲時(shí)，共納入153例≥18歲、ECOG PS評(píng)分≤2分的新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，等比分予安羅替尼（10 mg/d d1~14 q21）或安慰劑，并均給予基于替莫唑胺的放化療（54~60 Gy）。

患者在放療后接受6個(gè)周期的替莫唑胺和8個(gè)周期的安羅替尼或安慰劑，然后接受安羅替尼或安慰劑治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性事件。關(guān)鍵排除包括僅腦干腫瘤、針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的既往治療、攜帶IDH1/2突變或嚴(yán)重顱內(nèi)出血。

主要終點(diǎn)是獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的PFS。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、研究者評(píng)估的PFS、客觀緩解率（ORR）和安全性。該研究有150例患者（針對(duì)110例次PFS事件），雙側(cè)檢驗(yàn)在α為5%時(shí)有80%的把握度可檢測(cè)到0.58的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。

研究共隨機(jī)分配153例患者，安羅替尼組77例，安慰劑組76例，兩組基線特征均衡。安羅替尼組和安慰劑組患者的中位年齡分別為55.4歲和55.1歲，ECOG PS評(píng)分為0~1分者分別有64例和62例，MGMT甲基化率分別為32.47%和31.58%。

初步結(jié)果顯示，研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，試驗(yàn)組較對(duì)照組患者顯著提升無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。雖然最終生存數(shù)據(jù)尚未完全成熟，但已有部分患者顯示生存獲益。標(biāo)準(zhǔn)STUPP方案，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期通常不到7個(gè)月，中位總生存期不到15個(gè)月。該研究通過聯(lián)合應(yīng)用安羅替尼，有望延長(zhǎng)患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，并能延長(zhǎng)部分患者的總生存期，對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這一難治性疾病無(wú)疑是積極的進(jìn)展。

安羅替尼組獨(dú)立數(shù)據(jù)委員會(huì)（IRC）評(píng)估的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)9.89個(gè)月，安慰劑組5.85個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%（HR=0.59，P=0.0018）。IRC評(píng)估的ORR分別為16.88%（95%CI 9.31%~27.14%）和5.26%（95%CI 1.45%~12.93%，P=0.0220）。對(duì)于MGMT甲基化患者，安羅替尼組中位總生存未達(dá)到，死亡風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低69%（HR=0.31，P=0.0093）。

安全性方面，3級(jí)及以上安羅替尼治療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安羅替尼組和對(duì)照組分別為16.8%和9.2%。安羅替尼組和安慰劑組最常見的、≥3級(jí)不良事件分別為血小板減少癥（7.79% vs. 1.32%）、中性粒細(xì)胞減少癥（6.49% vs. 3.95%）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（6.49% vs. 7.89%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（6.49% vs. 2.63%）和高血壓（5.19% vs. 0%）。不良反應(yīng)均可控，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

該研究創(chuàng)新性將小分子TKI與標(biāo)準(zhǔn)治療STUPP方案結(jié)合，采用多中心、雙盲、隨機(jī)的Ⅱ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)，為評(píng)估安羅替尼在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的潛在價(jià)值提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。研究結(jié)果不僅為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供了新的參考，也為未來開展大樣本Ⅲ期研究奠定了基礎(chǔ)。首次證實(shí)了小分子多靶點(diǎn)抗血管生成藥物安羅替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案在新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的協(xié)同增效價(jià)值，該方案成為首個(gè)獲得成功的小分子口服抗血管生成藥物聯(lián)合方案。

安羅替尼作為一種小分子TKI，副作用小，口服給藥方式用藥更便利，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕。對(duì)于經(jīng)歷手術(shù)后活動(dòng)受限的腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，減少頻繁前往醫(yī)院接受治療的次數(shù)，有助于提升其生活質(zhì)量，減輕照護(hù)負(fù)擔(dān)。該治療方案的簡(jiǎn)便性也利于醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者進(jìn)行追蹤和管理。該研究有望為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床治療提供有價(jià)值的參考，在未來的臨床實(shí)踐中發(fā)揮積極作用，改善患者的治療效果和生活質(zhì)量。

（編譯 孟琴琴 范怡軒）