美國麻省總醫(yī)院Huang等研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒（HBV）自身不促進肝炎和肝癌的發(fā)生，而是增強二乙基亞硝胺（DEN）等致癌物質(zhì)的促炎和致癌能力。IL-33/調(diào)節(jié)T細胞軸，是HBV+DEN致肝癌的關(guān)鍵。匹伐他汀可通過阻斷甲羥戊酸途徑，抑制IL-33表達，抑制HBV和DEN的誘發(fā)肝癌作用。（Nat Commun. 2025, 16: 5360.）

HBV感染增加肝炎和肝癌風險的機制目前并不明確，有觀點認為，HBV將DNA插入肝細胞基因組帶來突變從而導致肝癌，有研究發(fā)現(xiàn)HBV基因組在腫瘤細胞中的整合率低于在非腫瘤組織中的整合率。有觀點認為，HBV誘導的肝炎促進了癌癥發(fā)生，但炎癥發(fā)生原因不明確。但大部分HBV感染不引起任何顯著的肝臟病變，高達60%的HBV感染者沒有癥狀。

已有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物使用與患肝癌風險降低相關(guān)。研究者基于隊列數(shù)據(jù)，再次證實了上述發(fā)現(xiàn)。該研究表明，環(huán)境致癌物是HBV與肝癌風險增加相關(guān)的中介因素，這一發(fā)現(xiàn)為HBV攜帶者的肝癌預防提供了新思路。

為深入探討HBV感染與肝癌的關(guān)系，研究者構(gòu)建了HBV感染小鼠模型?；谶@一小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)在感染HBV12個月后，小鼠（HBV+PBS）未發(fā)生肝癌。HBV感染小鼠在接受致癌物DEN處理（HBV+DEN）后，會發(fā)生肝癌，且生存時間縮短；這些小鼠的肝臟腫瘤負荷高于未感染HBV但接受DEN處理的小鼠（Sham+DEN），生存時間也更短。提示HBV感染自身不引起小鼠肝癌，HBV+致癌物可加速肝癌的發(fā)展。

單獨HBV感染不引起任何肝損傷（以血清ALT水平衡量）或肝臟炎癥（以肝臟中的CD45陽性白細胞計數(shù)評估）。HBV+DEN處理的小鼠肝臟炎癥和受損水平增加，且與Sham+DEN小鼠相比更嚴重。

為探討潛在機制，研究者給兩組小鼠進行了全肝RNA測序，結(jié)果顯示與僅DEN處理的肝臟相比，HBV+DEN處理的肝臟上調(diào)了肝炎相關(guān)基因，其中IL-33在HBV+DEN處理的肝臟中表達量更高。這組小鼠的損傷相關(guān)分子模式分子和TLR4激動劑HMGB1的表達也升高。

研究者認為，在HBV+DEN處理的小鼠體內(nèi)，HMGB1/TLR4/TBK1/IRF3軸激活I(lǐng)L-33表達，這可能就是導致肝炎和癌癥發(fā)生的原因。研究者檢測了IL-33對HBV+DEN誘發(fā)肝癌的重要性?；诨蚯贸龑嶒?，研究者發(fā)現(xiàn)，高表達IL-33作用于調(diào)節(jié)性T細胞，促進調(diào)節(jié)性T細胞上調(diào)TGF-β和IL-10表達，進而創(chuàng)造促瘤環(huán)境。

研究者此前研究發(fā)現(xiàn)，降脂藥物匹伐他汀可抑制TBK1/IRF3/IL-33信號通路，進而抑制促癌的慢性炎癥。此次研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀治療顯著降低HBV+DEN處理小鼠的肝臟腫瘤負荷。提示對于HBV感染者，匹伐他汀有潛在預防或治療肝癌作用。

基于人體數(shù)據(jù)分析顯示，HBV相關(guān)肝炎患者的血清IL-33水平明顯高于健康對照組，且高于非HBV肝炎患者。在HBV感染者中，血清IL-33水平與血清乙型肝炎表面抗原水平呈正相關(guān)。

基于歐洲的大數(shù)據(jù)庫TriNetX中2億余患者的電子醫(yī)療記錄分析發(fā)現(xiàn)，與接受依折麥布（不影響甲羥戊酸途徑的降脂藥）治療的患者相比，接受匹伐他汀治療的患者患肝炎的風險顯著降低（OR=0.727），患肝炎相關(guān)肝癌風險顯著降低（OR=0.577）。

近年來，不斷有研究發(fā)現(xiàn)使用他汀與肝癌風險降低相關(guān)。德國研究者2023年分析歐美三大隊列近180萬人數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，在一般人群中，與不使用他汀類藥物相比，經(jīng)常使用他汀類藥物與新發(fā)肝病風險降低15%，肝臟疾病相關(guān)死亡風險降低28%，患肝細胞癌風險降低74%相關(guān)。

韓國研究者分析了16 000余名40歲及以上慢性肝病患者隨訪數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，與不使用他汀人群相比，他汀使用者患肝癌風險降低33%。

這些研究證據(jù)表明，該研究發(fā)現(xiàn)的機制可能在人體中也存在。

該研究發(fā)現(xiàn)，HBV本身不導致肝炎和肝癌，而是增強環(huán)境致癌物的促炎和促癌作用，這些研究發(fā)現(xiàn)為HBV感染者預防肝炎和肝癌提供了參考。不過這些研究發(fā)現(xiàn)不足以支持在HBV感染人群中使用他汀預防肝癌，還需要大樣本隨機對照臨床研究進一步證實他汀的預防肝癌作用。

（編譯 張瑞軒）