復(fù)旦大學(xué)馬齊襄、雷群英、尹淼等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞里的分子伴侶BAG2是一種精氨酸感應(yīng)器，能直接結(jié)合精氨酸。當(dāng)識別出自身處于精氨酸饑餓的條件下時，BAG2可改變構(gòu)象與另一種蛋白質(zhì)SAMD4B解離，后者促進β-catenin降解并穩(wěn)定參與細胞應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)ATF4，從而增強腫瘤細胞在營養(yǎng)缺乏條件下的生存能力。（Mol Cell. 2025年6月23日在線版）

對于腫瘤細胞而言，精氨酸是重要資源。精氨酸不僅是細胞合成蛋白質(zhì)的關(guān)鍵成分，還通過激活mTORC1等通路助力腫瘤細胞的生存。由于內(nèi)源性合成不足以滿足快速增殖的需求，再加上表型改變，許多腫瘤細胞無法表達催化精氨酸合成的關(guān)鍵酶，因此極為依賴環(huán)境里的外源性精氨酸。

該研究中，研究者旨在探討在精氨酸不足的情況下，腫瘤細胞如何生存?；诮Y(jié)直腸癌（CRC）和肝細胞癌（HCC）中精氨酸代謝的異?；钴S性，研究者選擇這兩種腫瘤細胞系深入探討精氨酸的作用。

研究者通過對多種CRC和HCC細胞系，進行不同濃度精氨酸條件下的生長測試，明確了在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中400 μM精氨酸濃度足以維持細胞正常生長，而25 μM精氨酸足以模擬精氨酸饑餓狀態(tài)，被選定為后續(xù)實驗的精氨酸饑餓條件。

為識別參與精氨酸調(diào)控細胞活力的信號通路，研究者進行了一項合成致死性篩選，將精氨酸饑餓與包含561種抑制劑的文庫相結(jié)合。篩選結(jié)果表明，在精氨酸饑餓條件下，許多抑制劑能更顯著降低細胞活力。在細胞活力抑制劑排名前十的候選藥物中，Tideglusib、BIO-acetoxime和LY2090314均屬于靶向糖原合酶激酶3β（GSK3β）的抑制劑。進一步的體外和體內(nèi)實驗證實了這些GSK3β抑制劑在精氨酸饑餓條件下對細胞生長的抑制作用，但在精氨酸充足條件下，它們對細胞活力無顯著影響。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究者聚焦Wnt/β-catenin信號通路，因為GSK3β能通過與蛋白質(zhì)APC、Axin組成破壞復(fù)合物，磷酸化β-catenin并促進其降解；抑制GSK3β能穩(wěn)定β-catenin，從而激活Wnt/β-catenin通路。

盡管Wnt/β-catenin通路的異常激活通常被認為有助于腫瘤細胞的增殖、分化、生存，但在精氨酸饑餓條件下，Wnt/β-catenin通路的激活對腫瘤細胞是不利的現(xiàn)象。Wnt/β-catenin通路的激活非但不會幫助“挨餓”的腫瘤細胞渡過難關(guān)，反而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

研究者發(fā)現(xiàn)，這種雙重效應(yīng)與轉(zhuǎn)錄因子ATF4的調(diào)控密切相關(guān)。Wnt/β-catenin通路的強烈激活可抑制ATF4的表達，而ATF4是細胞應(yīng)對營養(yǎng)缺乏時的重要保護因子，參與細胞應(yīng)激反應(yīng)，可協(xié)助細胞轉(zhuǎn)變?yōu)椤熬o急狀態(tài)”面對危機。缺乏ATF4的保護作用，則會導(dǎo)致腫瘤細胞挨餓了也不知道“節(jié)衣縮食”，最終發(fā)生凋亡。

腫瘤細胞如何知道并及時采取低耗能模式、關(guān)閉Wnt/β-catenin通路、啟動ATF4的？研究者實驗發(fā)現(xiàn)，BAG2為精氨酸感應(yīng)器。BAG2是一種分子伴侶，主要通過與其他蛋白質(zhì)的相互作用來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性及降解。

研究者發(fā)現(xiàn)，BAG2通過其Q167位點感知精氨酸濃度變化，形成"分子開關(guān)"機制：在精氨酸充足時，BAG2會和參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)SAMD4B緊密結(jié)合，阻礙SAMD4B與β-catenin互作，維持Wnt/β-catenin通路活性，促進細胞增殖。在精氨酸缺乏時，BAG2構(gòu)象變化導(dǎo)致其與SAMD4B解離，暴露出SAMD4B的BBD域使其招募β-catenin至破壞復(fù)合體完成降解，同時通過抑制β-catenin介導(dǎo)的ATF4泛素化降解，協(xié)同GCN2-eIF2α通路增強ATF4穩(wěn)定性，最終激活整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）促進腫瘤細胞存活。

該研究首次揭示BAG2作為精氨酸傳感器的功能，并闡明BAG2-SAMD4B-β-catenin軸在精氨酸饑餓應(yīng)答中的核心作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對精氨酸感知機制的理解，還為靶向精氨酸代謝的腫瘤治療提供了新思路。抑制BAG2的精氨酸結(jié)合能力或可增強精氨酸剝奪療法的效果，尤其對精氨酸營養(yǎng)缺陷型腫瘤具有潛在治療價值。

研究的局限性在于尚未明確β-catenin如何直接調(diào)控ATF4的穩(wěn)定性，且精氨酸缺乏可能通過其他通路影響細胞存活。未來研究可進一步探討B(tài)AG2-SAMD4B軸在其他代謝應(yīng)激中的作用，及其與腫瘤微環(huán)境的交互作用。針對BAG2或SAMD4B的小分子抑制劑開發(fā)，可能為聯(lián)合治療提供新策略。

（編譯 張瑞軒）