美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校Diaz-Gay等報(bào)告的研究顯示，從不吸煙者肺癌患者在不同地區(qū)其基因突變類型不同，二手煙似與特定突變特征之間無(wú)顯著相關(guān)，而空氣污染水平高地區(qū)的患者顯示突變水平升高。（Nature. 2025年7月2日在線版）

吸煙是肺癌的一大誘因，但約25%的患者屬于從不吸煙人群，這部分肺癌是何原因?qū)е?？Sherlock-Lung研究是迄今為止規(guī)模最大的從不吸煙者肺癌患者癌癥基因組圖譜研究，研究整合了28個(gè)地區(qū)871例未經(jīng)治從不吸煙的肺癌患者病理樣本。

分析結(jié)果顯示，不同地區(qū)從不吸煙者肺癌患者具有顯著不同的突變類型，東亞患者常見(jiàn)EGFR和TP53突變，中國(guó)臺(tái)灣患者具有特征性的馬兜鈴酸暴露相關(guān)的SBS22a突變，肺腺癌中最常見(jiàn)的單堿基置換突變SBS40a來(lái)源尚不明確。

研究并未發(fā)現(xiàn)二手煙暴露與特定驅(qū)動(dòng)突變或突變特征之間存在聯(lián)系，空氣污染水平較高地區(qū)的患者卻表現(xiàn)出顯著的突變水平升高、類型也更復(fù)雜，其中吸煙相關(guān)的SBS4增加3.9倍，時(shí)鐘樣突變SBS5增加76%。提示在從不吸煙者肺癌發(fā)展過(guò)程中，空氣污染或占較大驅(qū)動(dòng)比例。

該研究對(duì)871例從不吸煙且未經(jīng)治療的肺癌患者進(jìn)行了全基因組測(cè)序，腫瘤樣本平均測(cè)序深度88倍，匹配樣本測(cè)序平均35倍?；颊咧?9%為女性，35.5%為東亞血統(tǒng)，主要來(lái)自中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣、韓國(guó)和加拿大，84.6%的病例為肺腺癌。有458例患者進(jìn)行了被動(dòng)吸煙信息調(diào)查，其中250例曾暴露于二手煙環(huán)境。

分析結(jié)果顯示，突變負(fù)荷在不同地理區(qū)域和組織學(xué)類型中存在顯著差異。肺腺癌最常見(jiàn)的突變特征是SBS40a，占比達(dá)28.2%，原因未明；約5%樣本存在吸煙相關(guān)突變SBS4。在東亞患者，尤其是中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的患者中，顯著富集馬兜鈴酸暴露相關(guān)的SBS22a突變，且常見(jiàn)于早期克隆，提示是致癌初始事件。SBS22a也常與SBS12、ID23（馬兜鈴酸）及ID3（吸煙）共現(xiàn)。驅(qū)動(dòng)突變以EGFR（52.2%）和TP53（30.5%）最常見(jiàn)，KRAS突變率為6.5%。EGFR和TP53突變?cè)跂|亞人中更常見(jiàn)，KRAS則在歐美人群中更頻繁，達(dá)東亞患者的3.8倍。

二手煙一直被認(rèn)為是從不吸煙者肺癌的重要驅(qū)動(dòng)因素，研究者對(duì)比了隊(duì)列中被動(dòng)吸煙者與未接觸二手煙的患者，發(fā)現(xiàn)雖然被動(dòng)吸煙者體內(nèi)SBS突變數(shù)量略有增加、且腫瘤端粒長(zhǎng)度相對(duì)正常組織有所縮短，但未發(fā)現(xiàn)二手煙暴露顯著關(guān)聯(lián)特定突變特征或驅(qū)動(dòng)基因突變，且與吸煙者肺癌中常見(jiàn)的吸煙相關(guān)突變特征SBS4幾乎無(wú)關(guān)。可認(rèn)為二手煙對(duì)從不吸煙者肺癌的致突變影響較小。

空氣污染可能是更有危害的環(huán)境誘因。分析結(jié)果顯示，長(zhǎng)期暴露于高水平空氣污染與從不吸煙者肺癌患者中體細(xì)胞突變負(fù)荷顯著增加、端粒明顯縮短有關(guān)，且與PM_2.5呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，SBS5、SBS4和ID3最為顯著，常見(jiàn)TP53突變。

該研究首次在全球病例隊(duì)列中描繪了從不吸煙者肺癌的突變情況，明確了空氣污染與特定突變特征之間的關(guān)聯(lián)，提出其可能為致突變?cè)醇澳[瘤擴(kuò)增的促進(jìn)因素，為肺癌預(yù)防、治療和環(huán)境管控提供了研究證據(jù)支持。

（編譯 張瑞軒）