西班牙國家癌癥研究中心Thompson等研究發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定性（CIN）特征或可作為常用化療藥物的生物標(biāo)志物，用于區(qū)分哪些患者對鉑類、紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物耐藥。研究者基于真實世界隊列的回顧性模擬隨機對照研究，驗證了染色體不穩(wěn)定性特征的預(yù)測能力，初步證實了這個生物標(biāo)志物的臨床價值。（Nat Genet. 2025年6月23日在線版）

研究者此前研究為看似雜亂無章的染色體不穩(wěn)定性特征，搭建了一個框架。最終從33種癌癥類型的7880個腫瘤樣本中，篩選出了染色體不穩(wěn)定性的17種拷貝數(shù)特征（CX1-CX17），它們有識別對鉑類化療藥物耐藥患者的潛力。

此番研究者希望拓展此前的研究成果，開發(fā)出一種能預(yù)測多種化療藥物耐藥性的生物標(biāo)志物。研究者先從鉑類化療藥物入手，將無染色體不穩(wěn)定性（CIN）的腫瘤歸類為耐藥瘤；若有CIN，在CX2＞CX3的情況下，耐藥；反之，則對鉑類藥物敏感。研究者使用一個食管癌隊列，驗證了上述分類的有效性。

研究者隨后基于此前研究結(jié)果，利用IHR特征CX5構(gòu)建了紫杉類耐藥性生物標(biāo)志物。與鉑類生物標(biāo)志物類似，無CIN的樣本被認(rèn)為對紫杉類具有耐藥性；對于有CIN的樣本，基于287個細胞系對紫杉醇的反應(yīng)，確定CX5的最佳閾值為0，CX5＜0則耐藥，反之敏感。

蒽環(huán)類藥物敏感性的生物標(biāo)志物，研究者選擇了CX8、CX9和CX13這三個CIN特征。與前兩個藥物不同，無CIN的樣本被認(rèn)為對蒽環(huán)類藥物敏感。對于存在CIN的腫瘤，CX8≤0.01和CX9≤0.009和CX13≤0.009，敏感；而CX8＞0.01或CX9＞0.009或CX13＞0.009，則耐藥。

在構(gòu)建上述三類化療藥物標(biāo)志物之后，研究者先在高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）中檢測了它們的可靠性。選擇HGSOC，是因為上述三類化療藥物均是HGSOC的常規(guī)治療藥物。

預(yù)測為鉑類耐藥的患者在接受鉑類治療后，疾病進展風(fēng)險顯著增加134%（HR=2.340，P=0.0183）；預(yù)測為紫杉類耐藥的患者在接受紫杉類一線治療后，疾病進展風(fēng)險顯著增加556.7%（HR=6.567，P=0.013）；預(yù)測為蒽環(huán)類藥物耐藥的患者在接受一線蒽環(huán)類藥物治療后，疾病進展風(fēng)險增加1900%（HR=20.020，P=0.010）。

數(shù)據(jù)顯示，染色體不穩(wěn)定性特征確有指導(dǎo)精準(zhǔn)化療的潛力。為進一步證實上述結(jié)果，研究者基于泛癌真實世界回顧性隊列，模擬了Ⅲ期隨機對照試驗，評估染色體不穩(wěn)定性特征的預(yù)測價值。

評估鉑類藥物耐藥性生物標(biāo)志物時，研究者使用了352例原發(fā)性HGSOC患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與預(yù)測為敏感的患者相比，預(yù)測為鉑類耐藥的患者治療失敗的風(fēng)險增加45.9%（HR=1.459，P=0.0049）。

紫杉類藥物耐藥性生物標(biāo)志物的評估，研究者在三種不同的腫瘤中進行了分析，三種腫瘤分別是復(fù)發(fā)性卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌。在被預(yù)測為耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，接受紫杉烷類治療的患者比接受標(biāo)準(zhǔn)治療（SoC）的患者治療失敗風(fēng)險升高643.5%（HR=7.435，P=0.0003）；在被預(yù)測為耐藥的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，紫杉類治療組的治療失敗風(fēng)險比SoC組升高446%（HR=5.462，P=0.0003）；在被預(yù)測為耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，紫杉類治療組的治療失敗風(fēng)險比SoC組高297%（HR=3.976，P?=0.024）。

蒽環(huán)類藥物耐藥性生物標(biāo)志物的評估，測試的瘤種有復(fù)發(fā)性卵巢癌、肉瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。對于預(yù)測耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，與SoC治療相比，使用蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的治療導(dǎo)致治療失敗風(fēng)險增加88%（HR=1.881，P=0.040）；與預(yù)測敏感的肉瘤患者相比，預(yù)測耐藥的患者在接受蒽環(huán)類藥物治療時表現(xiàn)出治療失敗的風(fēng)險增加259%（HR=3.591，P=0.023）；在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者群體中，與SoC相比，預(yù)測為耐藥的患者治療失敗的風(fēng)險增加268%（HR=3.685，P=0.0002）。提示三種標(biāo)志物均顯示強大的預(yù)測能力。

研究者評估了檢測的可行性，發(fā)現(xiàn)通過腫瘤組織靶向捕獲基因面板測序和血漿低深度全基因組測序（sWGS）獲取這些生物標(biāo)志物均是可行的，且二者的一致性達93%。該研究揭示了CIN特征生物標(biāo)志物，在預(yù)測腫瘤對多種化療藥物耐藥性方面的潛力。

該方法能通過一次基因組檢測來預(yù)測腫瘤對多種化療藥物的耐藥性，包括臨床上常用的鉑類、紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物。研究者利用真實世界數(shù)據(jù)回顧性地模擬了Ⅲ期隨機對照臨床試驗，驗證了這些生物標(biāo)志物的性能。初步證實臨床上的一些常用檢測手段，也支持此類標(biāo)志物的獲取。若上述CIN特征生物標(biāo)志物的價值進一步得到證實，有望進一步將傳統(tǒng)化療升級為量身定制的精準(zhǔn)化療。 （編譯 張瑞軒）