美國南阿拉巴馬大學Hoover等研究發(fā)現，神經元與腫瘤細胞間存在一種細胞器交換通道，神經元可將自身的功能性線粒體直接轉移給腫瘤細胞，通過這種線粒體轉移，腫瘤細胞的能量代謝效率和代謝可塑性顯著增強，獲得更強的轉移能力。（Nature. 2025年6月25日在線版）

病理學研究表明，腫瘤內的神經密度與腫瘤轉移顯著相關，靶向消融腫瘤內神經可抑制腫瘤生長。如在前列腺癌中，去神經的腫瘤表現出線粒體代謝下調和能量生產向糖酵解依賴的轉變。提示腫瘤細胞對神經或有代謝依賴性，在神經-腫瘤細胞間或存在代謝支持機制。

此前有研究發(fā)現，腫瘤細胞會通過細胞間的納米管狀結構偷走免疫細胞的線粒體，以此自我加強，并削弱免疫功能。有研究發(fā)現，腫瘤細胞可借助于隧道納米管和細胞外囊泡，將DNA發(fā)生突變的失能線粒體輸送到T細胞中，跟隨失能線粒體進入T細胞的，還有附著在線粒體表面的線粒體自噬抑制蛋白USP30。腫瘤細胞的失能線粒體會替換掉T細胞的健康線粒體，進而抑制T細胞活化，使腫瘤細胞實現免疫逃逸。

提示腫瘤細胞與周圍細胞間存在的隧道納米管，是運輸線粒體的雙向通道。腫瘤細胞可偷走健康的線粒體，還可把不健康的線粒體輸送出去。腫瘤細胞與腫瘤內的神經元之間是否存在類似的代謝調控機制，尚未可知。

研究者通過去神經模型驗證了乳腺癌對神經的代謝依賴性。使用A型肉毒桿菌神經毒素（BoNT/A），對小鼠的乳腺癌模型進行去神經處理。結果顯示，去神經后，癌細胞的代謝過程普遍下調，三羧酸循環(huán)是整體上被抑制最嚴重的通路。組織病理學檢查顯示，侵襲性病變發(fā)生率從對照組的55%下降到去神經小鼠的12%。這些結果表明，神經對乳腺癌細胞的代謝和侵襲性有較大影響。

為深入探討乳腺癌進展依賴神經的潛在機制，研究者開發(fā)了一種體外神經-癌細胞共培養(yǎng)模型。將小鼠的侵襲性乳腺癌細胞（4T1）與來自小鼠腦室下區(qū)（SVZ）的神經干細胞（NSCs）混合培養(yǎng)。研究者發(fā)現，在4T1癌細胞的刺激下，SVZ-NSCs會迅速分化（超過90%分化為神經元），并與腫瘤細胞形成緊密接觸。

研究者對共培養(yǎng)的癌細胞進行代謝分析。與單獨培養(yǎng)的癌細胞相比，從神經-癌細胞共培養(yǎng)中分離出的癌細胞線粒體呼吸上調。在腫瘤驅動的神經分化過程中，SVZ-NSCs的線粒體質量顯著增加，線粒體DNA（mtDNA）拷貝數從約16個增加到226個，且SVZ-NSCs線粒體發(fā)生了代謝重編程，從糖酵解轉變?yōu)榫€粒體氧化代謝。

鑒于共培養(yǎng)后神經元線粒體豐度顯著增加且癌細胞線粒體代謝增強，線粒體在細胞間的轉移普遍存在，研究者推測神經元與腫瘤細胞之間可能存在線粒體輸送。研究者借助熒光標記技術，證實了線粒體從神經元轉移到腫瘤細胞，還發(fā)現神經元與腫瘤細胞之間存在隧道納米管，若抑制隧道納米管的形成即可阻礙轉移過程。研究者還測試了不同細胞（如神經元、成纖維細胞、脂肪細胞等）向腫瘤細胞轉移線粒體的能力，發(fā)現神經元表現出更高的線粒體轉移率。

為直接在體內追蹤線粒體轉移，研究者設計了一種神經元特異性靶向線粒體的eGFP報告基因，以標記小鼠神經元的線粒體。流式細胞術分析顯示，原發(fā)腫瘤的部分腫瘤細胞獲得了eGFP信號，與線粒體從神經元轉移到腫瘤細胞的現象相符。基于前列腺癌患者的腫瘤樣本，研究者發(fā)現靠近神經的腫瘤細胞線粒體負荷顯著高于遠離神經的腫瘤細胞。提示腫瘤患者的腫瘤內也存在類似情況。

研究者對雌性小鼠進行基因改造，使其腹部脂肪組織神經元攜帶綠色熒光標記線粒體，隨后向該部位注射癌細胞。注射癌細胞3周后，在部分癌細胞中檢測到了綠色熒光斑點。機制研究發(fā)現，這些“外援”線粒體能拯救自身線粒體功能缺陷的癌細胞。原本已分裂停滯、代謝活性低下的癌細胞，與神經細胞共培養(yǎng)短短5天后，代謝功能恢復并重新旺盛增殖，提示這可能得益于對鄰近神經元正常線粒體的獲取。

鑒于綠色熒光蛋白會快速衰減，僅通過這種方法難以研究線粒體在細胞間轉移的長期影響。

為研究線粒體轉移對腫瘤細胞的長期生物學影響，研究者開發(fā)了一種名為MitoTRACER的遺傳學報告系統(tǒng)。這種細胞間線粒體轉移報告系統(tǒng)可永久標記獲得線粒體的腫瘤細胞及其子代，能永久標記接受線粒體的腫瘤細胞，并將其與未接受線粒體的細胞區(qū)分開來。借助該技術，研究者發(fā)現獲得外援線粒體的腫瘤細胞能產生更多ATP（細胞主要能量來源），并顯示多重代謝優(yōu)勢。延時熒光顯微鏡觀察證實，腫瘤細胞中綠色信號（神經來源線粒體）的出現與隧道納米管的建立同步。

利用MitoTRACER系統(tǒng)，研究者對接受了線粒體的“綠色”癌細胞和未接受的“紅色”癌細胞進行了功能分析。結果顯示，“綠色”癌細胞的干性潛能增強，線粒體呼吸能力增強，氧化還原平衡得到改善。這種改善使受體癌細胞能夠更好地抵抗氧化應激和剪切應力。盡管體外侵襲性無增加，但體內異種移植模型顯示，受體腫瘤細胞的轉移潛能顯著高于其“非受體”同類細胞。對人類乳腺癌樣本的病理分析也支持了這一發(fā)現，轉移性細胞的線粒體負荷顯著增加。

小鼠體內實驗中，研究者將與神經元共培養(yǎng)的癌細胞注射至雌鼠腹部，結果顯示形成的腫瘤迅速向肺部和腦部轉移。進一步分析發(fā)現，原發(fā)腫瘤中僅5%的癌細胞獲得神經元線粒體，而肺轉移灶中這一比例升至27%，腦轉移灶更是高達46%。提示在原發(fā)腫瘤中獲得神經元線粒體的細胞或其后代在轉移競爭中占據顯著優(yōu)勢，更有可能成功形成遠處轉移灶，佐證了線粒體轉移對腫瘤轉移的促進作用。

為驗證這些能量升級的腫瘤細胞在轉移過程中的生存優(yōu)勢，研究者設計了兩組模擬實驗，一組讓細胞通過注射器針頭以模擬血流中的機械沖擊，另一組用雙氧水模擬轉移途中的氧化應激環(huán)境。結果顯示，獲得額外線粒體的癌細胞存活率顯著高于對照組。

臨床樣本分析證實了這些發(fā)現，前列腺癌患者組織樣本顯示，越靠近神經的癌細胞線粒體含量越多。人類乳腺癌樣本病理學分析顯示，轉移性腫瘤細胞的線粒體載量顯著增加，提示線粒體在神經與腫瘤細胞間的轉移可能普遍存在于人類腫瘤進展過程中。要遏制腫瘤擴散，不僅要靶向轉移病灶，更要針對這些攝取了額外能量來源的超能腫瘤細胞。

該研究表明，腫瘤誘導的神經分化導致了神經元顯著的代謝重編程，使腫瘤相關的神經元成為向腫瘤細胞轉移線粒體的重要來源；且神經元的這一行為，是增強腫瘤細胞代謝能力、促進腫瘤細胞轉移的重要手段。這些發(fā)現為未來開發(fā)靶向神經-腫瘤細胞相互作用的防治腫瘤轉移新策略提供了支持。 （編譯 張瑞軒）