美國(guó)研究者Simanshu等報(bào)告的研究顯示，一種名為BBO-10203的新型分子，可通過(guò)阻斷RAS-PI3Kα相互作用抑制多種腫瘤生長(zhǎng)，且不會(huì)誘發(fā)高血糖副作用。（Science. 2025年6月12日在線版）

RAS-PI3Kα信號(hào)通路的異常激活是腫瘤治療研究熱點(diǎn)之一，該通路在多種腫瘤發(fā)展中發(fā)揮作用，但針對(duì)該通路的藥物開(kāi)發(fā)面臨挑戰(zhàn)，如避免干擾正常胰島素信號(hào)通路及帶來(lái)的高血糖等副作用。

研究者通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)分析和分子模擬，設(shè)計(jì)出能特異性阻斷RAS-PI3Kα相互作用的化合物，并通過(guò)優(yōu)化其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，最終得到候選藥物BBO-10203。

BBO-10203能共價(jià)且特異性地結(jié)合PI3Kα的RAS結(jié)合域，從而阻斷HRAS、NRAS和KRAS對(duì)PI3Kα的激活。這種作用機(jī)制與傳統(tǒng)的PI3Kα抑制劑不同，后者通常通過(guò)抑制ATP結(jié)合位點(diǎn)來(lái)阻斷酶活性，而B(niǎo)BO-10203是直接阻止RAS蛋白與PI3Kα的相互作用。研究者通過(guò)結(jié)構(gòu)分析和分子設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)BBO-10203能夠精準(zhǔn)靶向PI3Kα中的半胱氨酸殘基（C242），這一位點(diǎn)在其他PI3K亞型中并不存在，因此藥物表現(xiàn)出高度選擇性。

臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，BBO-10203顯示廣泛的抗腫瘤活性。它對(duì)KRAS或PIK3CA突變的腫瘤，以及HER2過(guò)表達(dá)的腫瘤均表現(xiàn)出顯著抑制效果。BBO-10203與多種靶向藥物聯(lián)用時(shí)效果更佳，如與CDK4/6抑制劑、ER拮抗劑、HER2抑制劑或KRAS-G12C突變體抑制劑聯(lián)合使用，能進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。研究者發(fā)現(xiàn)，即使那些攜帶KEAP1和STK11突變的難治性腫瘤，也能從這種聯(lián)合治療中獲益。

與其他PI3Kα抑制劑相比，BBO-10203的一大優(yōu)勢(shì)是不會(huì)引發(fā)高血糖副作用。因?yàn)橐葝u素信號(hào)通路不依賴(lài)于RAS介導(dǎo)的PI3Kα激活來(lái)促進(jìn)葡萄糖攝取。小鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，即使在高劑量下，BBO-10203也不影響血糖水平，傳統(tǒng)PI3Kα抑制劑會(huì)導(dǎo)致明顯的血糖升高。這一特性為BBO-10203的臨床應(yīng)用提供了重要的安全性保障。

目前，BBO-10203已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，用于治療HR+/HER2-或HER2+乳腺癌、KRAS突變結(jié)直腸癌（CRC）及KRAS突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

該研究揭示了靶向蛋白質(zhì)相互作用在藥物開(kāi)發(fā)中的潛力，為多種腫瘤的治療帶來(lái)新思路。隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，將進(jìn)一步驗(yàn)證該藥在人體中的安全性和有效性。

（編譯 趙可心）