美國Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心Chen等報告研究顯示，Y染色體丟失與腫瘤患病風(fēng)險升高、腫瘤加速惡化有關(guān)，Y染色體丟失在腫瘤發(fā)展和預(yù)后方面有關(guān)鍵作用。Y染色體丟失不僅在腫瘤細(xì)胞而且在免疫細(xì)胞中廣泛存在，且與腫瘤患者更差生存及免疫抑制密切相關(guān)，這對未來了解腫瘤進展及開發(fā)新型治療策略提供了參考。（Nature. 2025, 642: 1041）

Y染色體包含的蛋白質(zhì)編碼基因有100余個，此前被認(rèn)為只決定男性發(fā)育，近年來研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體丟失預(yù)示多種健康風(fēng)險增加。此前有研究發(fā)現(xiàn)，血液中的免疫細(xì)胞大量丟失Y染色體，與心血管疾病風(fēng)險增加有關(guān)。有研究顯示，Y染色體缺失與膀胱癌患者手術(shù)切除治療預(yù)后較差相關(guān)，Y染色體缺失與免疫系統(tǒng)腫瘤應(yīng)答有相關(guān)性。

研究者對來自29種腫瘤類型的臨床樣本進行了單細(xì)胞RNA測序分析，與公開的腫瘤基因表達譜進行比較，印證了先前研究發(fā)現(xiàn)的Y染色體丟失與腫瘤生存率更低有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)不僅腫瘤細(xì)胞會丟失Y染色體，腫瘤微環(huán)境中的其他非癌細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及保護機體的免疫細(xì)胞，也會出現(xiàn)Y染色體丟失。Y染色體丟失在腫瘤的各種細(xì)胞類型中呈現(xiàn)了一種協(xié)調(diào)模式，打破了免疫細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性高于腫瘤細(xì)胞的印象。

腫瘤細(xì)胞中的Y染色體丟失會驅(qū)動腫瘤侵襲性增強，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性和免疫逃逸。免疫細(xì)胞中的Y染色體丟失尤其是T細(xì)胞會引發(fā)免疫抑制狀態(tài)，削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。兩者協(xié)同惡化預(yù)后，腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞同時出現(xiàn)Y染色體丟失時，患者生存率更低。

研究者發(fā)現(xiàn)，Y染色體丟失可導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞降低其激活和分化所需基因的表達，導(dǎo)致輔助T細(xì)胞的基因表達譜變得更接近調(diào)節(jié)T細(xì)胞，這意味著腫瘤中的T細(xì)胞識別和消除腫瘤細(xì)胞的能力降低，營造出一個適合腫瘤細(xì)胞躲避的免疫抑制環(huán)境。這一定程度上解釋了為何Y染色體丟失與腫瘤預(yù)后較差有關(guān)。

在肝癌和泛癌分析中，Y染色體丟失的T細(xì)胞比例越高，患者生存期越短。研究者開發(fā)了一個預(yù)測模型，整合年齡、腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞的Y染色體丟失水平，可用來量化患者死亡風(fēng)險。該研究發(fā)現(xiàn)或影響T細(xì)胞療法如CAR-T療法的療效評估，或需對治療性T細(xì)胞的Y染色體狀態(tài)予以關(guān)注。

實驗顯示，某種趨化作用會有選擇地將血液中不含Y染色體的免疫細(xì)胞吸引到腫瘤中，有Y染色體丟失的惡性細(xì)胞會導(dǎo)致周圍的免疫細(xì)胞出現(xiàn)同樣缺陷。當(dāng)在血液中免疫細(xì)胞保留Y染色體的小鼠模型中培育出沒有Y染色體的腫瘤，多種類型腫瘤小鼠模型的腫瘤中充滿沒有Y染色體的免疫細(xì)胞。提示免疫細(xì)胞到達腫瘤部位時是健康的，某種原因?qū)е滤鼈儊G失了Y染色體。

研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體丟失的腫瘤表現(xiàn)出更高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、腫瘤新生抗原負(fù)荷（TNB）以及同源重組缺陷（HRD），這些特征與更強的腫瘤侵襲性和更差的預(yù)后相關(guān)。Y染色體丟失的腫瘤顯示更高的干細(xì)胞特征、增殖相關(guān)（如DNA復(fù)制、細(xì)胞周期調(diào)控）及癌基因相關(guān)通路（如MYC、MTORC1）活性，提示其具有更強的侵襲性和適應(yīng)性。

有評論專家指出，該研究對未來的腫瘤研究和療法開發(fā)有顯著意義，包括對腫瘤樣本中的Y染色體狀態(tài)進行評估，或許可提供有價值的預(yù)后信息，為患者量身制定更有效的免疫治療方案。對于沒有Y染色體的女性來說，免疫療法應(yīng)答與男性患者的差異是否與Y染色體有關(guān)，也值得研究探討。

（編譯 趙可心）