美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Calhoon等報(bào)告的研究顯示，維生素E可幫助腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡，腫瘤細(xì)胞可通過吸收脂蛋白獲取維生素E，中和脂質(zhì)過氧化的毒性，幫助腫瘤細(xì)胞對(duì)抗鐵死亡，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。（Nature. 2025年6月11日在線版）

鐵死亡作為一種鐵依賴性脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，在腫瘤生物學(xué)和治療中發(fā)揮雙重作用。一方面，鐵死亡可消滅腫瘤細(xì)胞，切斷腫瘤血液供應(yīng)，激發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)其他治療的反應(yīng)。另一方面，鐵死亡可釋放一些促炎因子引發(fā)炎癥反應(yīng)，改變腫瘤生存環(huán)境，降低腫瘤細(xì)胞的免疫易感性，鐵死亡可作為一種新的腫瘤治療靶點(diǎn)，發(fā)揮與其他細(xì)胞死亡途徑的協(xié)同作用，增加腫瘤細(xì)胞死亡，克服腫瘤細(xì)胞耐藥性。

研究者發(fā)現(xiàn)，脂蛋白的攝入是腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感性的關(guān)鍵決定因素，脂蛋白的補(bǔ)充能顯著抑制多種腫瘤細(xì)胞的鐵死亡，主要通過輸送α-生育酚來實(shí)現(xiàn)。

研究者圍繞HeLa細(xì)胞的CRISPR篩選結(jié)果顯示，癌細(xì)胞攝入脂蛋白與對(duì)抗鐵死亡密切相關(guān)。且脂蛋白對(duì)抗鐵死亡的作用，在不同的癌種（12種癌細(xì)胞系）中廣泛存在。鐵死亡是脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的鐵依賴性新型細(xì)胞程序性死亡方式。在腫瘤的快速發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞面臨的氧化應(yīng)激，會(huì)驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡。腫瘤細(xì)胞要想持續(xù)發(fā)展，需設(shè)法對(duì)抗鐵死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，是脂蛋白的核心脂質(zhì)，幫助腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡。研究者分析了5種可能幫助腫瘤細(xì)胞對(duì)抗鐵死亡的脂蛋白脂質(zhì)，最終鎖定α-生育酚。維生素E不能在體內(nèi)合成，只能通過食物攝入。研究者嘗試通過飲食干預(yù)，明確脂蛋白與鐵死亡的關(guān)系。

研究者為小鼠準(zhǔn)備了兩種食物，一種缺乏維生素E，另一種富含α-生育酚，發(fā)現(xiàn)攝入維生素E匱乏食物的小鼠，血液中α-生育酚的水平顯著降低。

研究者從兩組小鼠血液中分離出高密度脂蛋白，用以處理癌細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)食物中富含α-生育酚小鼠的高密度脂蛋白可逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的鐵死亡，而食物缺乏維生素E小鼠的高密度脂蛋白無此效果。提示腫瘤從外周血中獲取脂蛋白，是為了得到抗氧化劑α-生育酚，以增強(qiáng)其對(duì)鐵死亡的抵抗能力，從而促進(jìn)自身生長。

弄清腫瘤細(xì)胞吸收脂蛋白的機(jī)制，或可解決腫瘤細(xì)胞攝入維生素E達(dá)到抗腫瘤效果。通過篩查研究者鎖定了硫酸糖胺聚糖（GAG）的生物合成通路。研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞表面的硫酸糖胺聚糖負(fù)責(zé)幫助腫瘤細(xì)胞吸收脂蛋白，腫瘤細(xì)胞表面的硫酸糖胺聚糖被破壞，細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)氧化程度顯著增加。研究者猜測，靶向硫酸糖胺聚糖或可剝奪腫瘤的α-生育酚，使腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵絲網(wǎng)敏感，即使在脂蛋白和飲食氧化劑豐富的情況下亦可。

研究表明，脂蛋白是腫瘤細(xì)胞獲取抗氧化劑α-生育酚的運(yùn)輸工具，腫瘤細(xì)胞可籍此對(duì)抗脂質(zhì)過氧化誘發(fā)的鐵死亡，促進(jìn)自身生長。腫瘤細(xì)胞吸收α-生育酚離不開硫酸糖胺聚糖，這為治療鐵死亡抵抗性腫瘤提供了新的思路。 （編譯 趙可心）