美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zamuner等針對鼻竇鱗狀細(xì)胞癌（SNSCC）的綜合全基因組研究結(jié)果表明，人乳頭瘤病毒（HPV）在某些情況下可以驅(qū)動腫瘤的發(fā)生，并且這些腫瘤表現(xiàn)出與HPV相關(guān)宮頸癌和HPV相關(guān)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌相似的突變模式。[Nat Commun. 2025; 16(1): 5285.]

由于罕見，SNSCC的腫瘤發(fā)生機(jī)制仍然知之甚少。既往研究表明，約25%的SNSCC與HPV有關(guān)。但直到現(xiàn)在，研究人員還不確定HPV是否推動了SNSCC的腫瘤發(fā)生，或它是否僅是一個中立的旁觀者。

Zamuner等對56例SNSCC患
者的組織樣本以及對照DNA樣本進(jìn)行了高通量DNA測序，對HPV相關(guān)SNSCC以及HPV非依賴性SNSCC進(jìn)行了全面的分子分析。其中37例患者患有HPV相關(guān)疾病，這些患者在疾病診斷時年齡更小。

結(jié)果顯示，HPV相關(guān)SNSCC患者的KMT2D、FGFR3、KMT2C、GOLGA5、TET1和ARID1B癌癥驅(qū)動基因頻繁突變。第二個HPV相關(guān)疾病樣本組在KMT2D、FGFR3、KMT2C和ARID1B中表現(xiàn)出相似的突變頻率。KMT2D和FGFR3基因突變與縮短的總生存期相關(guān)。

在其他腫瘤類型中，研究未發(fā)現(xiàn)在HPV相關(guān)SNSCC中發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)突變，包括KMT2CN729D、AP3S1P158L、UBXN11、MT-ND4和MT-ND5。此外，在PIK3CA的E542K/E545K位和FGFR3的S249C區(qū)域，研究者發(fā)現(xiàn)了熱點突變。

相對而言，HPV非依賴性SNSCC經(jīng)常出現(xiàn)TP53、NOTCH1、KRAS、CDKN2A、COL2A1、FAT4、FBXW7和ROS1基因突變。第二個HPV非依賴性疾病的樣本組證實TP53、NOTCH1、CDKN2A、COL2A1和FAT4具有相似的突變頻率。TP53突變與更短的總生存期相關(guān)。

當(dāng)將HPV相關(guān)SNSCC與HPV相關(guān)頭頸癌和HPV相關(guān)宮頸癌進(jìn)行比較時，SNSCC同樣表現(xiàn)出APOBEC突變的富集、已知熱點的病毒整合和頻繁的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)因子改變。

在HPV非依賴性疾病中，與PI3K、RAS和MYC通路相比，HPV相關(guān)SNSCC在PI3K通路和YAP/TAZ通路中有顯著活性。

在建立的HPV相關(guān)SNSCC細(xì)胞系中，研究者發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用YAP/TAZ和PI3K通路的小分子抑制劑，即verteporfin和alpelisib，可協(xié)同抑制HPV相關(guān)SNSCC的克隆形成性。對于HPV非依賴性SNSCC，靶向MYC通路聯(lián)合抑制RAS/PI3K通路更有效。

Zamuner等認(rèn)為，他們發(fā)現(xiàn)了5種新的復(fù)發(fā)突變，這些突變具有HPV相關(guān)SNSCC特異性，在其他腫瘤中沒有被發(fā)現(xiàn)。該研究結(jié)果提供了重要的基因組學(xué)見解，并促進(jìn)了對罕見的鼻竇腫瘤的理解。他們現(xiàn)在正試圖弄清楚這些突變背后的生物學(xué)及功能重要性。 （編譯 王玉潔）