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特色醫(yī)療
胃腸腫瘤外科：腹腔熱灌注化療（IPCH，intraperitoneal chemohyperthermia）
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腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是腹腔惡性腫瘤，尤其是胃腸道惡性腫瘤術(shù)后最主要的致死原因，至今仍無行之有效的防治方法。國內(nèi)外學(xué)者對此作了大量研究，胃癌出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移后平均生存期為3.1月，結(jié)直腸癌為5.2月，胰腺癌為2.1月，且靜脈化療對生存期沒有明顯提高。1988年Fujimoto 等在腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy， IPC) 的基礎(chǔ)上， 利用熱療能增加抗癌藥療效的熱動力效應(yīng)， 綜合性地把熱療和化療相結(jié)合，首次利用腹腔熱灌注化療 (intraperitoneal chemohyperthermia， IPCH) 技術(shù)治療腹腔惡性腫瘤，為腹腔惡性腫瘤的治療提供了新途徑。近年來國內(nèi)外學(xué)者對IPCH在胃腸惡性腫瘤防治方面作了廣泛深入的研究， 使IPCH在理論、方法以及臨床應(yīng)用方面進(jìn)一步得到完善，使該療法成為預(yù)防和治療惡性腫瘤腹腔復(fù)發(fā)的重要措施。
1. 胃腸道惡性腫瘤術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制
術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)的主要機(jī)制可歸屬于所謂的“種子-土壤”學(xué)說。首先癌細(xì)胞脫落入腹腔，形成腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞(FCC)，成為復(fù)發(fā)的“種子”，“種子”的播散可能有以下幾個因素: (1)癌細(xì)胞侵透胃腸漿膜直接脫落到腹腔；(2)手術(shù)時標(biāo)本切緣的癌細(xì)胞脫落或手術(shù)區(qū)域切斷的血管、淋巴管內(nèi)的癌細(xì)胞隨血液、淋巴流入腹腔；(3)術(shù)中未采取妥善隔離措施，脫落入腸腔內(nèi)的癌細(xì)胞隨腸液經(jīng)腸袢切斷端流入腹腔。腹膜受到手術(shù)損傷，使腹膜間皮下的結(jié)締組織裸露，形成了癌細(xì)胞易于種植的“土壤”; 手術(shù)解剖區(qū)域內(nèi)的纖維素樣滲出物凝固后形成隔離層， 保護(hù)了癌細(xì)胞不易受機(jī)體免疫活性細(xì)胞的攻擊，為癌細(xì)胞的生長提供了便利，造成癌細(xì)胞在腹腔內(nèi)脫落腹腔內(nèi)FCC種植轉(zhuǎn)移比血管、淋巴管內(nèi)種植轉(zhuǎn)移更易發(fā)生，術(shù)中鏡下顯微癌灶和手術(shù)無法徹底切除的微小癌灶也會形成日后復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。
2 IPCH治療作用的理論基礎(chǔ)
2.1 IPCH的藥代動力學(xué)優(yōu)勢 (1)局部提供大容積高濃度的化療藥物，使腹腔游離癌細(xì)胞和術(shù)后殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的抗癌藥液中。(2)抗癌藥在腹腔內(nèi)給藥，代謝較慢，高藥物濃度保持時間較長，殺傷腫瘤細(xì)胞效果好。(3)經(jīng)門靜脈系轉(zhuǎn)移入肝被認(rèn)為是大腸癌最主要的轉(zhuǎn)移途徑，熱灌注化療時，絕大多數(shù)抗癌藥經(jīng)門脈系吸收入肝， 也使轉(zhuǎn)移至肝臟的癌細(xì)胞受到高濃度抗癌藥的攻擊。(4)大多數(shù)抗癌藥腹腔化療具有高選擇性區(qū)域化療藥代動力學(xué)特點，能在腹腔液內(nèi)、門靜脈血和肝中提供恒定持久高濃度的抗癌藥，僅少量藥進(jìn)入體循環(huán)，全身毒副作用小。
2.2 熱療對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用 正常組織細(xì)胞在高溫條件下能耐受47 ℃持續(xù)1; 而惡性腫瘤細(xì)胞僅能耐受43 ℃持續(xù)1小時，43 ℃持續(xù)1小時被稱為惡性腫瘤細(xì)胞不可逆損害的臨界溫度。溫?zé)釋δ[瘤細(xì)胞的殺傷作用包括:(1)正常組織在溫度升高時可通過血管擴(kuò)張，增加血流速度來降溫，腫瘤組織在正常溫度時血管處于開放狀態(tài)，遇熱不能接受腎上腺素的調(diào)節(jié)，不能進(jìn)一步擴(kuò)張以增加血流來降溫；腫瘤組織內(nèi)血管分布不均，血流緩慢，致使腫瘤組織內(nèi)營養(yǎng)分布不均，低pH值，缺氧，營養(yǎng)不良的細(xì)胞對溫?zé)岣鼮槊舾?；腫瘤壞死因子(TNF)也選擇性地破壞腫瘤組織內(nèi)的血管，使之發(fā)生血栓和缺血性壞死。(2)在分子水平上，溫?zé)嵝?yīng)使癌細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)變性，使得維持細(xì)胞內(nèi)自穩(wěn)狀態(tài)的某些多分子復(fù)合物如受體、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)錄酶等功能失調(diào)，并可干擾蛋白質(zhì)的合成，溫?zé)徇€能激活溶酶體，破壞胞漿和胞核，干擾腫瘤組織內(nèi)糖的無氧酵解，造成氧分壓和pH 值下降，導(dǎo)致瘤內(nèi)酸性環(huán)境，提高了癌細(xì)胞對溫?zé)岬拿舾行浴?3)在細(xì)胞水平上，由于癌細(xì)胞分裂過程中的S期和M期對溫?zé)崽貏e敏感，故溫?zé)嵝?yīng)可直接導(dǎo)致S期或M期癌細(xì)胞死亡。(4)在組織水平上會導(dǎo)致腫瘤內(nèi)微小血管栓塞，造成癌細(xì)胞缺氧、酸中毒或營養(yǎng)攝入障礙，最終可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變性、壞死。利用上述腫瘤組織與正常組織之間存在的耐熱性差異，選擇42～43℃的溫?zé)峥梢赃_(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞又保護(hù)正常組織的目的。
2.3 熱療與化療的協(xié)同作用 (1)熱動力學(xué)效應(yīng)加快化療藥與癌靶細(xì)胞相結(jié)合。(2)熱療增加某些抗癌藥與腫瘤細(xì)胞DNA交聯(lián)。(3)腹腔加熱后大容量化療能增加腫瘤細(xì)胞對抗癌藥的敏感性。(4)熱療可增加癌細(xì)胞的通透性，使化療藥能有效滲入癌細(xì)胞內(nèi)。
2.4 IPCH流體動力學(xué)優(yōu)勢 (1)大容量腹腔持續(xù)灌注通過機(jī)械沖刷作用清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞。(2)因高溫的化療液不斷沖刷，術(shù)野內(nèi)滲出的纖維蛋白難以形成保護(hù)癌細(xì)胞的纖維素樣凝固物隔離層，有利于機(jī)體免疫活性細(xì)胞吞噬消滅惡性腫瘤細(xì)胞。
3 臨床應(yīng)用情況
3.1 儀器 目前我院使用的儀器為吉林邁達(dá)公司生產(chǎn)的RHL-2000型熱化療灌注機(jī)，其裝置基本由微波加熱箱、可調(diào)轉(zhuǎn)速(流量)灌注泵、電子測溫傳感器、熱灌注導(dǎo)管系統(tǒng)和中央控制系統(tǒng)所組成。
3.2化療藥物的選擇 除本身抗腫瘤的效果外，IPCH抗癌藥物的選擇還要考慮藥物對腹腔腫瘤的穿透力較強(qiáng)，藥物與熱療有協(xié)同作用，腹膜刺激性較小。目前臨床上應(yīng)用較多的化療藥物有MMC、5-FU、DDP和阿霉素等。隨著新的靜脈化療藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，如草酸鉑，紫杉醇，多烯紫杉醇及CPT-11等藥物使腹腔惡性腫瘤的化療效果有了顯著的提高，毒副作用有了明顯降低。與此相應(yīng)，新的化療藥物也在腹腔熱灌注化療中進(jìn)行了嘗試，使IPCH治療胃腸腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的療效有了進(jìn)一步的提高?；趪鴥?nèi)外的前期臨床研究的結(jié)果，我們在選擇IPCH的化療藥物時主要以療效好副作用低的新藥為主，兼顧穿透力強(qiáng)、療效肯定的基本藥物。如胃癌結(jié)腸癌以草酸鉑+5-Fu方案為主，卵巢癌以順鉑和紫杉醇為主，腹腔粘液瘤以MMC為主。
3.3與腹腔鏡探查相結(jié)合 腹腔鏡外科技術(shù)近年來發(fā)展迅速，腹腔鏡在微創(chuàng)手術(shù)、微創(chuàng)探查及術(shù)前診斷方面有很大的優(yōu)勢，將成為未來外科手術(shù)的發(fā)展趨勢。目前，越來越多的患者已利用腹腔鏡進(jìn)行胃腸道腫瘤的根治或姑息手術(shù)，進(jìn)行腹腔鏡探查已成為NCCN腫瘤治療指南中推薦的診療手段。將灌注熱療與腹腔鏡技術(shù)相結(jié)合，將更有利于IPCH的發(fā)展。通過腹腔鏡進(jìn)行手術(shù)治療后，可利用腹腔鏡的Trocar孔置管后進(jìn)行熱灌注化療，當(dāng)判斷腫瘤無法切除且有腹水時，也可以直接進(jìn)行熱灌注化療，這樣對患者的創(chuàng)傷會降到最低。我院胃腸外一病房已開展此項治療。
3.4實施時機(jī)的選擇 臨床經(jīng)驗表明，IPCH最好在術(shù)中、術(shù)后早期進(jìn)行，此時行IPCH的優(yōu)勢有: (1)術(shù)中進(jìn)行IPCH治療，患者處于麻醉監(jiān)護(hù)狀態(tài)下，耐受性好，安全；(2)切除部位和手術(shù)損傷的腹膜表面在術(shù)后最易發(fā)生癌細(xì)胞種植復(fù)發(fā)，應(yīng)及時輔以IPCH治療；(3)術(shù)中徹底分離了粘連并在腹腔粘連形成之前行IPCH，所有腹膜表面都能充分與化療液相接觸；(4)此時患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷最小，腫瘤細(xì)胞分裂、增殖速度加快，對抗癌藥敏感。
3.5適應(yīng)證和禁忌證掌控 一般說來，可以承受開腹手術(shù)的患者都可以進(jìn)行IPCH治療。在臨床經(jīng)驗不足的情況下一般選擇小于70歲、無心肺腎功能障礙、原發(fā)瘤可切除、可行較徹底的減瘤術(shù)的進(jìn)展期和有腹膜轉(zhuǎn)移的腹腔惡性腫瘤患者進(jìn)行。預(yù)防性IPCH適于有漿膜浸潤但無腹膜彌散轉(zhuǎn)移可行根治術(shù)惡性腫瘤；治療性IPCH適于有漿膜浸潤并已有腹膜彌散轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期癌，也適于已有彌散至腹膜的亞臨床微小轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，僅能行姑息切除術(shù)者；手術(shù)后腹腔內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移者，結(jié)合再次手術(shù)應(yīng)用。嚴(yán)重的心血管疾病患者；明顯肝腎功能不全患者不宜行IPCH治療。另有腹膜外轉(zhuǎn)移，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移，廣泛、浸潤型腹膜轉(zhuǎn)移的患者，IPCH療效不佳。
4. 病例總結(jié)
我院胃腸外一病房自2005年5月至2007年4月共進(jìn)行IPCH39例，42人次。男性22例，女性17例，年齡范圍是24歲－76歲。其中胃癌19例，大腸癌9例，卵巢癌4例，腹腔假性粘液瘤4例，胰腺癌2例，惡性腹水（原發(fā)灶未確定）1例。胃癌根治術(shù)中IPCH6例，胃癌姑息切除術(shù)中IPCH6例，升結(jié)腸癌根治術(shù)中IPCH1例，大腸癌姑息切除術(shù)中IPCH2例，減瘤術(shù)中IPCH7例，探查術(shù)中IPCH17例（4例為腹腔鏡探查術(shù)中IPCH）。熱灌注化療對消化道腫瘤伴惡性腹水的療效較明顯，可顯著減輕腹脹，改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，延長生存期。共13例伴有大量腹水的患者在進(jìn)行IPCH后，有8例治療2周后B超報告腹水消失，2例減少為小量腹水，3例無效。
5. 毒副作用和并發(fā)癥
39例患者中沒有因IPCH治療引起的相關(guān)性死亡，也沒有發(fā)現(xiàn)因為IPCH而引起的吻合口瘺、胃排空障礙、腹腔感染、切口裂開、粘連性腸梗阻、腸麻痹等并發(fā)癥。IPCH后部分患者出現(xiàn)高熱、腹痛癥狀，給予對癥處理后均得到緩解，癥狀在治療后一周內(nèi)均消失，說明化療藥物對患者毒副作用小，且為一過性的，在毒副作用出現(xiàn)后控制起來也相對容易，證明IPCH是一種很安全的治療手段。
6.小結(jié)
腹腔熱灌注化療是防治腹腔惡性腫瘤，尤其胃腸癌術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移的一項重要措施，其綜合利用局部化療、熱療和大容量化療液對腹腔的機(jī)械灌洗作用，具有藥代動力學(xué)及流體動力學(xué)優(yōu)勢，能有效清除游離癌細(xì)胞及微小癌灶，防治術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移，提高生存率、生存質(zhì)量，是一種安全、操作方便實用、毒副作用小、并發(fā)癥少、可重復(fù)應(yīng)用的有效治療方法，是目前腹腔惡性腫瘤較為合理的外科輔助治療手段，可能將成為治療腹腔腫瘤不可或缺的方法。雖然我院開展IPCH只有短短2年時間，但通過對這種治療手段的不斷應(yīng)用和完善，我們相信IPCH一定會顯示出喜人的臨床推廣前景。
咨詢電話：88196606
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