2020年9月18日，消化內(nèi)鏡學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《Gastrointestinal Endoscopy》在線發(fā)表了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院柯楊教授團(tuán)隊題為“Size of Lugol-unstained lesions as a predictor for risk of progression in pre-malignant lesions of the esophagus”的研究報告。該項研究基于柯楊教授課題組在我國食管癌高發(fā)區(qū)開展多年的大規(guī)模食管癌人群篩查隊列，前瞻性評估初始篩查中“內(nèi)鏡下碘染色異常特征”對早期食管癌前病變進(jìn)展風(fēng)險的預(yù)警作用，首次證明“染色不良區(qū)域大小”對食管病變進(jìn)展風(fēng)險預(yù)警中的關(guān)鍵作用，提出初始篩查后對食管癌前病變進(jìn)行精準(zhǔn)內(nèi)鏡監(jiān)測的新方案并證明該方案可明確提高篩查工作的整體保護(hù)效果，從而填補(bǔ)了該領(lǐng)域的證據(jù)空白。該報告第一作者為該團(tuán)隊劉萌飛副研究員和博士研究生周仁，課題組負(fù)責(zé)人柯楊教授、何忠虎研究員及美國華盛頓大學(xué)的Noel S. Weiss教授為共同責(zé)任作者。

食管癌是我國傳統(tǒng)的高發(fā)惡性腫瘤。與西方國家以腺癌為主不同，我國90%以上的食管癌為鱗狀細(xì)胞癌。幾十年來，我國中央及地方有關(guān)機(jī)構(gòu)投入大量資源，開展了一系列以“碘染指示下的上消化道內(nèi)鏡檢查”為主要手段的食管癌人群早診早治項目。內(nèi)鏡下“碘染”顯色主要依靠碘與糖原間的化學(xué)反應(yīng)。鏡檢過程中在食管管腔內(nèi)噴灑碘溶液后，正常食管粘膜可形成均勻的棕黃染色。具有惡變潛能的上皮細(xì)胞早期即可出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)糖原的過度消耗，導(dǎo)致形成“片狀染色不良區(qū)域”，從而起到早期癌前病變的顯影和指示作用。大量研究證實(shí)，碘染內(nèi)鏡靈敏度高、成本與技術(shù)門檻低，因此成為我國當(dāng)前食管鱗癌篩查的“金標(biāo)準(zhǔn)”技術(shù)。

在食管癌人群篩查的具體實(shí)踐中，一個非常關(guān)鍵的問題就是如何對那些已經(jīng)具有一定病變但尚未達(dá)到臨床治療標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行科學(xué)的內(nèi)鏡復(fù)查與動態(tài)監(jiān)測，以在其發(fā)展為食管惡性病變之前盡早發(fā)現(xiàn)和治療，這也是食管癌篩查保護(hù)效果的重要組成部分。目前，我國所廣泛采用的復(fù)查監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)和方案主要依據(jù)病理診斷級別確定。具體而言就是“中度和輕度異型增生者每1年和3年進(jìn)行1次內(nèi)鏡復(fù)查，未達(dá)異型增生者不推薦內(nèi)鏡復(fù)查”。實(shí)際工作中，病理診斷依賴于鏡下病變區(qū)域識別、病變內(nèi)部異質(zhì)性、活檢的代表性、組織切片的制片染色與病理判讀等多個環(huán)節(jié)，理論上存在低估甚至漏報的可能，從而降低篩查的整體保護(hù)效果。柯楊教授團(tuán)隊前期基于大規(guī)模食管癌人群篩查隊列隨訪發(fā)現(xiàn)，中位4.2年的隨訪期內(nèi)，如僅靠病理診斷進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測，將有高達(dá)40-50%的食管癌新發(fā)病例被遺漏，對食管癌篩查的整體保護(hù)效果造成明確的負(fù)面影響。

在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊對1058名初始碘染內(nèi)鏡篩查中被發(fā)現(xiàn)具有染色不良區(qū)域且病理診斷低于“重度異型增生”的受檢者進(jìn)行了中位5.8年的內(nèi)鏡復(fù)查與隨訪，計算校正的食管惡性病變累積發(fā)病率并建立多因素模型評估碘染不良特征對進(jìn)展風(fēng)險的預(yù)警與分層作用。結(jié)果顯示，在當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)中并不推薦進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測的“未達(dá)到異型增生級別的病變患者”中，“染色不良區(qū)域的大小”可對其進(jìn)展為食管惡性病變的風(fēng)險進(jìn)行高效分層，且劑量效應(yīng)關(guān)系明顯。相對于“小面積染色不良（短徑≤5 mm）”患者，“中等大小染色不良（短徑6-10 mm）”和“大面積染色不良（短徑>10mm）”者發(fā)生食管惡性病變風(fēng)險分別增加5.7倍和26.9倍（p-_trend <0.001）。兩組校正后食管惡性病變累積絕對發(fā)病率分別為3.6%和13.2%，這一風(fēng)險水平甚至高于“小面積染色不良（短徑≤5 mm）”的“輕度異型增生”病變患者，而后者在當(dāng)前單純依靠病理的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)中被要求每3年進(jìn)行1次內(nèi)鏡復(fù)查。

依據(jù)上述研究結(jié)果，該研究團(tuán)隊首次提出，應(yīng)對初始內(nèi)鏡篩查中“未達(dá)到異型增生級別的病變患者”聯(lián)合內(nèi)鏡下碘染色不良情況進(jìn)行綜合風(fēng)險分級和個體化內(nèi)鏡監(jiān)測，而不應(yīng)整體排除在復(fù)查計劃之外，以提高食管癌早診早治工作的保護(hù)效果并獲得更大的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。該研究還進(jìn)一步證實(shí)，相對于目前方案，這一新的監(jiān)測方案可使隨訪期內(nèi)發(fā)生的食管癌病例中因未及時復(fù)查而遺漏的病例比例下降65.3%。

柯楊教授課題組二十年來扎根我國食管癌高發(fā)區(qū)現(xiàn)場，關(guān)注我國高發(fā)瘤種—食管癌的病因?qū)W及精準(zhǔn)防治策略研究，建立了多個高規(guī)格設(shè)計的人群及臨床流行病學(xué)隊列（中國隊列共享平臺: CCC2020010303, CCC2020010302, CCC2020010301, CCC2020010901）。前期率先開展 “評價食管癌篩查效果與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價值的隨機(jī)對照研究（Clinicaltrials:NCT01688908）”[1]，并基于該隊列構(gòu)建了首個具有人群應(yīng)用價值的“食管癌發(fā)病風(fēng)險預(yù)測模型”[2]和“食管病變進(jìn)展風(fēng)險預(yù)測模型”[3]，實(shí)現(xiàn)了食管癌早診早治工作中篩查前的高危人群識別和篩查后的個體化內(nèi)鏡監(jiān)測。同時開展多中心臨床研究，構(gòu)建了我國首個“食管癌臨床機(jī)會性篩查風(fēng)險預(yù)測模型與分級標(biāo)準(zhǔn)”[4]，為這一新的篩查模式在我國的建立和推廣提供了必要前提。本研究在前期基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出了有效易行的“食管病變精準(zhǔn)內(nèi)鏡監(jiān)測新方案”，填補(bǔ)了我國相關(guān)指南中這一問題的證據(jù)空白，是建設(shè)我國自主知識產(chǎn)權(quán)的“食管鱗癌精準(zhǔn)防治策略”理論架構(gòu)和證據(jù)體系工作中的重要一環(huán)。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016510720347854

參考文獻(xiàn)：

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2.         Liu M, Liu Z, Cai H, Guo C, Li X, Zhang C, Wang H, Hang D, Liu F, Deng Q, Yang X, Yuan W, Pan Y, Li J, Zhang C, Shen N, He Z, and Ke Y, A Model To Identify Individuals at High Risk for Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Precancerous Lesions in Regions of High Prevalence in China. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017. 15(10): 1538-1546.

3.         Liu M, Liu Z, Liu F, Guo C, Xu R, Li F, Liu A, Yang H, Zhang S, Shen L, Duan L, Wu Q, Cao C, Pan Y, Liu Y, Li J, Cai H, He Z, and Ke Y, Absence of Iodine Staining Associates With Progression of Esophageal Lesions in a Prospective Endoscopic Surveillance Study in China. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020. 18(7): 1626-1635.

4.         Liu Z, Guo C, He Y, Chen Y, Ji P, Fang Z, Li F, Tang Y, Chen X, Xiao P, Wang C, Yin W, Guo H, Liu M, Pan Y, Liu F, Liu Y, He Z, and Ke Y, A clinical model predicting the risk of esophageal high-grade lesions in opportunistic screening: a multicenter real-world study in China. Gastrointest Endosc, 2020. 91(6): 1253-1260.