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核醫(yī)學(xué)團隊成功構(gòu)建棘突蛋白受體結(jié)合域PET探針
2021年11月23日，我院核醫(yī)學(xué)科楊志、朱華團隊在Nature 出版集團旗下 Acta Pharma Sinica 期刊 (國產(chǎn)期刊，中科院分區(qū) 醫(yī)學(xué)1區(qū)，藥學(xué)1區(qū))在線發(fā)表了題為：“SARS-CoV-2 receptor binding domain radio-probe: a non-invasive approach for angiotensin-converting enzyme 2 mapping in mice“的研究論文。報道團隊依托固體靶PET 核素研制優(yōu)勢，開發(fā)基于病毒的棘突蛋白受體結(jié)合域(receptor binding domain, RBD)核素探針的初步研究成果。
本研究，選用無感染風(fēng)險、有生物學(xué)活性的RBD，開發(fā)出直接、快速、高標標記的碘-124(124I)標記RBD分子探針。 利用Micro-PET分子影像高靈敏度、定量分析的優(yōu)勢，對正常小鼠及模型鼠進行分子顯像的研究。
世界衛(wèi)生組織公布的資料顯示，傳染病的發(fā)病率和死亡率在所有疾病中占據(jù)第一位。盡管人類已經(jīng)對這些病毒形態(tài)、結(jié)構(gòu)、感染性等重要參數(shù)充分了解，但依然無法有效對抗病毒。
SARS-CoV-2感染的第一步是進入人體細胞。SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 具有共同的祖先，類似于蝙蝠冠狀病毒 HKU9-1，這些冠狀病毒具有非常相似的刺突蛋白三維結(jié)構(gòu)，被認為與人類細胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)具有很強的結(jié)合性。SARS-CoV-2通過刺突蛋白RBD與ACE2結(jié)合而感染人呼吸道上皮細胞，并進一步感染人肺組織等器官。重組刺突蛋白RBD可與ACE2特異性結(jié)合，是病毒侵入細胞通路的關(guān)鍵。
團隊曾經(jīng)以新冠病毒入侵人體的關(guān)鍵—人體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)為靶點，開發(fā)出HZ20系列PET探針，無創(chuàng)、實時監(jiān)測人體ACE2分布(H Zhu, et al. Advanced Science. 2021, 8, 2100965.)。
此次研究中，團隊選用無感染風(fēng)險、有生物學(xué)活性的RBD開發(fā)ACE2靶向 124I-RBD探針，其特點在于可通過PET 成像技術(shù)在體實現(xiàn)RBD的體內(nèi)代謝和ACE2表達定量分析。獲得新探針后，利用Micro-PET分子影像高靈敏度、定量分析的優(yōu)勢，對正常小鼠及ACE2高表達的腫瘤模型鼠進行PET顯像研究。結(jié)果顯示，探針主要通過肝臟及腎臟代謝，代謝較快，體內(nèi)殘留較少?；诜谓M織內(nèi)ACE2表達數(shù)據(jù)，團隊利用肺內(nèi)給藥的方式，將適量的124I-RBD通過氣管導(dǎo)管注射到肺內(nèi)，通過肺部吸收，觀察其體內(nèi)的代謝及分布，結(jié)果顯示，該探針在肺部滯留4小時以上。表明124I-RBD探針和肺部活體組織表面受體具有較長的作用時間。
該研究首次實現(xiàn)了病毒RBD的固體靶核素標記，并獲得124I-RBD核素探針。與免疫診斷、免疫熒光、顯微鏡檢查、微生物培養(yǎng)和其他分子技術(shù)(核酸擴增和質(zhì)譜)等傳統(tǒng)感染診斷技術(shù)相比，PET分子成像具有實時和非侵入性的優(yōu)勢。有望為病毒精準防治提供新思路。
楊志、朱華為本文通訊作者，核醫(yī)學(xué)科李丹、丁縉為本文共同第一作者。本探針同時申請國家發(fā)明專利《放射性核素標記的病毒受體結(jié)合域及其制備方法與應(yīng)用》。專利持有單位：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院。
