2021年12月17日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授研究團(tuán)隊(duì)和北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心(BIOPIC)、生命科學(xué)學(xué)院、北京未來(lái)基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)張澤民教授團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》(Science， IF：47.728)主刊在線發(fā)表題為“Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells (泛癌癥腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜)”論文。聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次從單細(xì)胞水平對(duì)包括胃癌在內(nèi)的21種癌癥的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞進(jìn)行深入系統(tǒng)分析，結(jié)合單細(xì)胞基因表達(dá)譜和T細(xì)胞受體序列，系統(tǒng)刻畫(huà)了腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)性，并系統(tǒng)比較了不同癌癥類(lèi)型之間的異同，為精準(zhǔn)靶向胃癌等多癌種內(nèi)浸潤(rùn)T細(xì)胞的免疫治療提供了重要理論基礎(chǔ)。

圖1：T細(xì)胞單細(xì)胞圖譜的研究框架和主要發(fā)現(xiàn)

胃癌是嚴(yán)重危害中國(guó)人健康的惡性腫瘤，全球年新發(fā)病例逾百萬(wàn)，中國(guó)占44%，主要的臨床問(wèn)題是危害大、治療難、預(yù)后差。相對(duì)其他腫瘤而言，胃癌治療手段有限，藥物選擇相對(duì)較少，基于標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上的胃癌精準(zhǔn)醫(yī)療的創(chuàng)新進(jìn)展，有賴(lài)于對(duì)胃癌在內(nèi)的癌細(xì)胞更加深層次的刻畫(huà)，為尋找新型治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

季加孚教授和張澤民教授合作團(tuán)隊(duì)從臨床問(wèn)題出發(fā)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，利用學(xué)科交叉優(yōu)勢(shì)，通過(guò)整合團(tuán)隊(duì)自己產(chǎn)出的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)及已發(fā)表的公共數(shù)據(jù)，構(gòu)建了胃癌為代表的15個(gè)癌種內(nèi)的髓系細(xì)胞圖譜，并系統(tǒng)性地比較了各髓系細(xì)胞類(lèi)群在不同癌種間組成、發(fā)育及功能上的異同，相關(guān)研究成果已于2021年2月發(fā)表于國(guó)際期刊《細(xì)胞》(CELL)雜志上。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)而構(gòu)建了系統(tǒng)的單細(xì)胞水平泛癌癥T細(xì)胞圖譜，圖譜涵蓋了來(lái)自21種癌癥類(lèi)型的316名患者的397,810個(gè)高質(zhì)量T細(xì)胞數(shù)據(jù)。共識(shí)別出17個(gè)CD8+ T細(xì)胞類(lèi)群和24個(gè)CD4+ T細(xì)胞類(lèi)群。不同組織來(lái)源的T細(xì)胞在組成上差異明顯，表明腫瘤微環(huán)境明顯地重塑了腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞狀態(tài)。

同時(shí)，研究揭示了CD8+ T細(xì)胞耗竭的兩條常見(jiàn)路徑，即分別通過(guò)效應(yīng)記憶T細(xì)胞或組織駐留記憶T細(xì)胞達(dá)到終末耗竭狀態(tài)。對(duì)于 CD4+ T細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤中的兩種T濾泡輔助細(xì)胞，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其與腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)，提示了腫瘤細(xì)胞是如何塑造腫瘤微環(huán)境。最后根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的組成，腫瘤患者可以分為末期耗竭CD8+ T細(xì)胞占比高與組織駐留記憶CD8+ T細(xì)胞占比高的兩個(gè)亞組群?；赥細(xì)胞的腫瘤免疫分型為理解腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的總體特性提供了理論基礎(chǔ)，為開(kāi)發(fā)新的癌癥免疫療法和患者篩選提供了理論依據(jù)。

聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入研究胃癌的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞組成及其轉(zhuǎn)化路徑，發(fā)現(xiàn)胃癌中的腫瘤浸潤(rùn)終末耗竭性T細(xì)胞主要通過(guò)ZNF683+CXCR6+組織駐留記憶T細(xì)胞即P2路經(jīng)轉(zhuǎn)化而來(lái)，而對(duì)于CD4+ T細(xì)胞群，TNFRSR9+ Treg則更多由SIPR1+Treg轉(zhuǎn)化而來(lái)，研究為精準(zhǔn)靶向胃癌腫瘤微環(huán)境中的特定腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞提供了理論依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)胃癌腫瘤組織中的終末耗竭性T細(xì)胞、TNFRSR9+ Treg和TCF+耗竭性T細(xì)胞水平偏低，而ZNF683+CXCR6+組織駐留記憶T細(xì)胞水平則較高。研究者進(jìn)一步深入分析胃癌和其他腫瘤組織中的T細(xì)胞組成，發(fā)現(xiàn)胃癌腫瘤組織中存在較低比例的終末耗竭CD8+T細(xì)胞和較高比例的組織駐留記憶CD8+T細(xì)胞，暗示胃癌腫瘤微環(huán)境中具有較好的抗腫瘤T細(xì)胞組成，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)胃癌的精準(zhǔn)靶向免疫治療提供了理論依據(jù)?；趩渭?xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的腫瘤T細(xì)胞組分分析將有望于腫瘤免疫治療患者的精準(zhǔn)篩選。

圖2：泛癌腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞分布情況

季加孚教授是我國(guó)胃癌外科及轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的學(xué)科帶頭人，在胃癌模塊化手術(shù)、微創(chuàng)手術(shù)、圍手術(shù)期診療模式建立等多個(gè)方面做了大量開(kāi)拓性工作。近年來(lái)，大力推動(dòng)學(xué)科交叉合作，引領(lǐng)中國(guó)胃癌診療向精準(zhǔn)化與個(gè)體化快速發(fā)展。

隨著腫瘤治療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和免疫治療時(shí)代，胃癌臨床問(wèn)題突出表現(xiàn)為腫瘤異質(zhì)性顯著，免疫微環(huán)境復(fù)雜，治療手段有限，效果欠佳。針對(duì)該問(wèn)題，季加孚教授積極推動(dòng)學(xué)科交叉合作，通過(guò)系列研究，打破學(xué)科藩籬，努力探索胃癌精準(zhǔn)診療新手段。此前，季加孚團(tuán)隊(duì)與美國(guó)MD安德森癌癥中心梁晗團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)多組學(xué)研究首次描繪了胃癌新輔助化療前后腫瘤基因組演化圖譜及免疫微環(huán)境組分變化，對(duì)胃癌新輔助化療患者的精準(zhǔn)篩選具有重要臨床指導(dǎo)價(jià)值，研究成果于2020年發(fā)表于《科學(xué)》子刊Science Advances上。此外，季加孚團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)工學(xué)院席建忠團(tuán)隊(duì)合作，首創(chuàng)保留原發(fā)腫瘤微環(huán)境特征的新型“微球”模型，成功將藥敏時(shí)間縮短到14天，準(zhǔn)確性達(dá)到93.6%，使臨床應(yīng)用成為可能，成果于2020年發(fā)表于《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine上。自2018年開(kāi)始?xì)v時(shí)三年，季加孚教授牽頭我國(guó)自主研發(fā)的雙特異性抗體PD-1/CTLA-4(AK104, First in class)聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的Ib-II期研究(NCT03852251)，研究初步結(jié)果被2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO-GI 2022)接收為大會(huì)發(fā)言，將胃癌晚期一線患者中位生存提高到17.4個(gè)月。同時(shí)，AK104聯(lián)合化療在胃癌一線的III期研究也于今年8月份正式開(kāi)展(NCT05008783)。

此次季加孚團(tuán)隊(duì)聯(lián)合張澤民團(tuán)隊(duì)完成了包括胃癌在內(nèi)的多種癌癥類(lèi)型的腫瘤微環(huán)境系統(tǒng)刻畫(huà)，腫瘤微環(huán)境的特征性靶點(diǎn)為新的免疫靶向藥物設(shè)計(jì)提供了理論依據(jù)與指導(dǎo)方向，將有望推動(dòng)胃癌新型靶向診療水平新的提升，使更多中國(guó)胃癌患者獲益。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe6474