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鄧大君團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TPR家族蛋白TTC22在維持細(xì)胞總RNA m6A穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用
7月7日，鄧大君教授團(tuán)隊(duì)在Oncogene雜志上在線發(fā)表了題為TTC22 promotes m6A-mediated WTAP expression and colon cancer metastasis in an RPL4 binding-dependent pattern的研究論文，報(bào)道了TTC22通過與RPL4結(jié)合來觸發(fā)WTAP mRNA m6A修飾和表達(dá)上調(diào)，增加腫瘤細(xì)胞總RNA m6A含量；TTC22不僅在維持細(xì)胞總RNA m6A穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，而且能夠上調(diào)SNAI1 mRNA m6A修飾和表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移。
腺嘌呤N6-甲基化（m6A）是RNA修飾的主要類型，影響RNA的剪接、降解、運(yùn)輸和翻譯，參與細(xì)胞命運(yùn)決定、穩(wěn)態(tài)維持、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展及治療敏感性和耐藥性形成。目前RNA m6A修飾研究的熱點(diǎn)仍然集中在RNA修飾酶的鑒定以及下游靶基因的功能變化上，對(duì)細(xì)胞如何感受細(xì)胞外環(huán)境因素的變化，如何在上游協(xié)調(diào)控制這些RNA修飾酶的表達(dá)及其活性，保持RNA m6A水平穩(wěn)態(tài)，實(shí)現(xiàn)RNA代謝重編程的研究僅有零星報(bào)道。
WTAP是RNA m6A甲基化酶復(fù)合體的重要組分，負(fù)責(zé)招募METTL3-METTL14復(fù)合物到核斑目的RNA上，促進(jìn)其m6A修飾。鄧大君教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TTC22通過與核糖體蛋白R(shí)PL4相互作用在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)WTAP蛋白翻譯效率和WTAP mRNA m6A水平。TTC22、RPL4和WTAP m6A mRNA三者能夠相互結(jié)合形成復(fù)合物。WTAP基因表達(dá)變化為TTC22上調(diào)細(xì)胞總RNA m6A水平所必須。RNA m6A閱讀器YTHDF1是WTAP m6A mRNA結(jié)合蛋白，敲減YTHDF1基因表達(dá)后，TTC22不再有誘導(dǎo)WTAP蛋白含量和總RNA m6A含量升高的作用。TTC22通過WTAP基因上調(diào)SNAI1 mRNA m6A修飾和蛋白表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞在免疫缺陷小鼠體內(nèi)的肺轉(zhuǎn)移能力。
鄧大君教授團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)miR663a靶基因TTC22能夠促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，TTC22表達(dá)高的結(jié)腸癌易轉(zhuǎn)移，患者總生存時(shí)間短，具體機(jī)制不清。關(guān)于TTC22的功能研究未見其他報(bào)道。TTC22 由7個(gè)TPR （tetratricopeptide repeat domain，三十四肽重復(fù)序列）結(jié)構(gòu)串聯(lián)而成。TPR 結(jié)構(gòu)是由 34 個(gè)左右的氨基酸組成不同的肽段，通過螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋（helix-turn-helix shape）連接形成特異性的結(jié)構(gòu)，識(shí)別特異性配體。本研究發(fā)現(xiàn)TTC22通過TPR1與RPL4相互作用，TPR1在TTC22上調(diào)WTAP蛋白和細(xì)胞總RNA m6A水平中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
越來越多的研究提示，TPR 結(jié)構(gòu)可能在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、線粒體呼吸、蛋白質(zhì)運(yùn)輸復(fù)合體形成以及蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用中發(fā)揮重要角色。TPR蛋白家族迄今已發(fā)現(xiàn)40余個(gè)成員。TPR蛋白家族其他成員在協(xié)調(diào)維持細(xì)胞總RNA m6A穩(wěn)態(tài)中的角色和作用機(jī)制正在研究。
病因?qū)W研究室2017級(jí)博士生游阿彬?yàn)樵撐恼碌牡谝蛔髡撸?a target="_blank"href="/Html/Doctors/Main/Index_31113.html" class="keyword_Default Keyword_Type_2">鄧大君教授和田巍助理研究員為該工作的共同通訊作者，團(tuán)隊(duì)成員博士生袁洪范、谷連坤和周靜主管技師也為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。該工作得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目青年培育基金項(xiàng)目的支持。
（病因室）
