| 
李惠平、高雨農(nóng)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)晚期女性惡性腫瘤無化療替代方案
9月29日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院李惠平教授和高雨農(nóng)教授團(tuán)隊(duì)共同開展的一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和藥代動(dòng)力學(xué)擴(kuò)展的氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼治療晚期卵巢癌和三陰性乳腺癌的Ⅰ期研究 (NCT03075462) 結(jié)果發(fā)表于《BMC Medicine》(IF：9.3)。
該研究結(jié)果顯示，在最高劑量水平，即氟唑帕利100mg聯(lián)合阿帕替尼500mg治療組中，客觀緩解率(ORR)為50%；gBRCA突變的患者ORR和中位無進(jìn)展生存期(PFS)均優(yōu)于gBRCA野生型患者。
氟唑帕利是一種新型PARP抑制劑，PARP抑制劑目前用于HER2陰性乳腺癌的治療，以及對鉑類化療緩解后的卵巢癌維持治療。為了進(jìn)一步擴(kuò)大可能的獲益人群（如鉑類耐藥人群），避免重復(fù)使用鉑類化療的毒性，需要進(jìn)行無化療治療方案的探索。
阿帕替尼是一種高選擇性的靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR2)的抗血管生成藥物，抗血管生成藥物可以引起腫瘤微環(huán)境缺氧，導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性和BRCA1/2的下調(diào)，從而增強(qiáng)PARP抑制劑敏感性。既往研究已證明抗血管生成藥物聯(lián)合PARP抑制劑可改善患者PFS。
本研究采用3+3劑量遞增設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)是確定氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼治療的推薦Ⅱ期劑量(RP2D)和耐受性，次要終點(diǎn)包括最佳總體反應(yīng)、ORR和DCR等。2017年3月17日至2021年3月2日期間，共有52例患者入組，截至2021年8月22日，中位隨訪時(shí)間11.3個(gè)月。在劑量遞增隊(duì)列中，27例患者中2例在第一周期發(fā)生了劑量限制性毒性(DLTs)。氟唑帕利100mg聯(lián)合阿帕替尼250mg劑量水平中，1例患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和4級白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降；氟唑帕利100mg聯(lián)合阿帕替尼375mg劑量組中，1例患者出現(xiàn)了4級血小板計(jì)數(shù)下降。氟唑帕利100mg bid，聯(lián)合阿帕替尼500mg qd劑量，確定為RP2D。
在所有劑量水平中，52例患者中5例(9.6%)完全緩解(CR)，14例(26.9%)部分緩解(PR)，15例(28.8%)疾病穩(wěn)定(SD)。氟唑帕利100mg聯(lián)合阿帕替尼500mg最高劑量水平，ORR高達(dá)50.0%，DCR為62.5%。
伴有g(shù)BRCA1/2突變的卵巢癌患者中位PFS為9.4個(gè)月，gBRCA野生型的卵巢癌患者中位PFS為6.7個(gè)月。伴有g(shù)BRCA1/2突變的三陰性乳腺癌患者的中位PFS為5.5個(gè)月，gBRCA野生型三陰性乳腺癌患者中位PFS為2.8個(gè)月。
綜上所述，在復(fù)發(fā)性卵巢癌和三陰性乳腺癌患者中，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼安全性可控，對晚期卵巢癌和三陰性乳腺癌初步顯示出具有良好的抗腫瘤活性，可能為無法耐受細(xì)胞毒性治療的患者帶來新的無化療治療方向。
