2025年6月1日，由沈琳教授團隊設(shè)計主導(dǎo)的全球首個CLDN18.2 CAR-T胃癌隨機對照研究，“Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician’s choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial”的陽性結(jié)果正式發(fā)布于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》（Lancet），并由第一作者齊長松教授同步在2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）進(jìn)行大會口頭報告，引起廣泛關(guān)注。

CT041-ST-01研究（NCT04581473）是全球首個針對實體瘤的CAR-T療法隨機對照臨床試驗，旨在評估Claudin18.2特異性CAR-T細(xì)胞治療——Satricabtagene autoleucel (satri-cel)/舒瑞基奧侖賽注射液，相較于研究者選擇治療（TPC）在既往治療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌（G/GEJC）患者中的療效與安全性。

研究背景

CLDN18.2在多種消化道腫瘤中存在過表達(dá)，尤其對于G/GEJC，已成為該領(lǐng)域極具潛力的治療靶點。舒瑞基奧侖賽（satri-cel）作為一種自體CLDN18.2特異性CAR-T細(xì)胞療法，在既往治療失敗的晚期G/GEJC患者中開展的I期臨床試驗展現(xiàn)出令人鼓舞的療效，沈琳教授團隊已在2024年6月于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了突破性結(jié)果（Qi, C. et al.Nat. Med. 2024. doi: 10.1038/s41591-024-03037-z），該研究為CAR-T療法在實體瘤領(lǐng)域的深入探索提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，由沈琳教授團隊設(shè)計主導(dǎo)了舒瑞基奧侖賽（satri-cel）在CLDN18.2表達(dá)陽性、至少二線治療失敗的晚期G/GEJC患者的確證性2期研究。

研究設(shè)計

本次II期研究是一項在中國開展的開放標(biāo)簽、多中心、隨機對照試驗，旨在對比舒瑞基奧侖賽與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療在CLDN18.2表達(dá)陽性（定義為≥40%腫瘤細(xì)胞膜染色強度≥2+）、至少二線治療失敗晚期G/GEJC患者中的有效性和安全性。篩選合格的受試者以2:1的比例隨機分配至satri-cel組（接受satri-cel輸注250×106/次，最多3次輸注），或研究者選擇治療（TPC）組（包括紫杉醇、多西他賽、伊立替康、納武利尤單抗或阿帕替尼）。TPC組受試者如出現(xiàn)疾病進(jìn)展或藥物不耐受，根據(jù)研究者判斷可接受后續(xù)的CT041治療。主要終點為獨立評審委員會（IRC）評價的無進(jìn)展生存期（PFS），關(guān)鍵次要終點為總生存期（OS）。

研究結(jié)果

截至2024年10月18日，本研究共156例受試者隨機入組，即意向性治療（ITT）人群，包括satri-cel組104例、TPC組52例。兩組分別有88例（84.6%）和48例（92.3%）受試者接受了試驗藥物，即調(diào)整的意向性治療（mITT）人群。其中TPC組共20例受試者后續(xù)接受了CT041輸注。所有受試者既往均接受過至少二線治療，satri-cel組和TPC組分別有26.9% vs 19.2%受試者接受過至少三線治療；腹膜轉(zhuǎn)移比例69.2% vs 59.6%。

在ITT人群中：基于IRC評價，satri-cel較對照組可顯著延長PFS（mPFS 3.25個月 vs 1.77個月；HR 0.37，95% CI: 0.24-0.56；p<0.0001），達(dá)到本試驗的主要終點。同時OS顯示出明顯的獲益趨勢（mOS 7.92個月 vs 5.49個月；HR 0.69，95%CI: 0.46-1.05；單側(cè)p=0.0416）。即便在satri-cel組15.4%（16例）未能接受細(xì)胞輸注、TPC組近40%（20例）后續(xù)接受satri-cel輸注的情況下，CT041組患者死亡風(fēng)險下降仍超過30%。

在mITT即實際用藥人群中：satri-cel組和TPC組基于IRC評價的mPFS為4.37個月 vs 1.84個月（HR 0.30，95%CI: 0.19-0.47）；mOS為8.61個月 vs 5.49個月（HR 0.60，95%CI: 0.38-0.94）。因此在實際接受了細(xì)胞輸注的患者中，CT041的治療獲益更加明顯。

值得注意的是，TPC組20例接受satri-cel輸注受試者的mOS達(dá)到9.20個月。satri-cel組和TPC組中所有接受satri-cel輸注受試者（n=108）的mOS為9.17個月。安全性方面，satri-cel組的整體耐受性良好，僅4例發(fā)生3級細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS），無4-5級CRS。未發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）事件。

研究結(jié)論

該研究是全球范圍內(nèi)實體瘤CAR-T領(lǐng)域首個開展的確證性隨機對照試驗，具有里程碑式意義。研究結(jié)果顯示，在CLDN18.2表達(dá)陽性、至少二線治療失敗的G/GEJC患者中，舒瑞基奧侖賽（satri-cel）對比標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著改善PFS，并展現(xiàn)出有臨床意義的OS獲益，同時具有可控的安全性特征。上述結(jié)果支持舒瑞基奧侖賽（satri-cel）成為晚期CLDN18.2陽性G/GEJC患者新的三線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

本研究由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團隊設(shè)計主導(dǎo)，全國24家中心共同參與。沈琳教授為通訊作者，齊長松教授為第一作者和共同通訊作者。劉暢、彭智、張艷橋、魏嘉、邱文生教授為論文共同第一作者。