教授、博士生導(dǎo)師、長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授

北京醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)專業(yè)醫(yī)學(xué)博士(1997)，美國Pennsylvania大學(xué)博士后、訪問學(xué)者(1995-1999、2003-2005)?，F(xiàn)任細(xì)胞生物學(xué)研究室主任、《PLOS One》和《Cancer Science》雜志編委。北京市科技新星、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、百千萬人才工程國家級(jí)人選、有突出貢獻(xiàn)中青年專家、教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授。曾獲北京市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)(2001)、中華醫(yī)學(xué)科技三等獎(jiǎng)(2001)、中國高校自然科學(xué)一等獎(jiǎng)(2000)。

電話：88196792

郵箱：zlzqzhang@bjmu.edu.cn

主要研究領(lǐng)域

腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的關(guān)鍵因素，但引起腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)至今不清，調(diào)控的分子機(jī)制研究因此缺少針對(duì)性，更缺少特異的靶向腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的藥物。該課題組利用細(xì)胞系、臨床標(biāo)本和動(dòng)物模型，通過對(duì)引起腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移細(xì)胞的分離鑒定，在組學(xué)分析、功能篩選和驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，尋找其惡性生物學(xué)行為調(diào)控的分子網(wǎng)絡(luò)，以期發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物和干預(yù)的分子靶點(diǎn);并在此基礎(chǔ)上，研發(fā)針對(duì)這些關(guān)鍵分子的抗體、核酸藥物和蛋白藥物。近年來實(shí)驗(yàn)室主要研究方向有：(1)腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)(2)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制;(3)抗腫瘤生物技術(shù)藥物的研發(fā);(4)抗腫瘤藥物篩選細(xì)胞模型和臨床前研究動(dòng)物模型的建立;(5)腫瘤標(biāo)志物和抗腫瘤藥物分子靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。

代表性研究成果

1. 建立了來源于同一腫瘤病人、具相同遺傳背景的肝癌原發(fā)和復(fù)發(fā)的Hep-11和Hep-12細(xì)胞對(duì)，為肝癌復(fù)發(fā)研究提供了獨(dú)特的模型。

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，但復(fù)發(fā)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)至今不清，嚴(yán)重制約對(duì)肝癌復(fù)發(fā)分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)和藥物的研制。該課題組與本單位多個(gè)科室合作，對(duì)從同一肝癌病人的原發(fā)和復(fù)發(fā)灶經(jīng)原代培養(yǎng)獲得一對(duì)細(xì)胞系(Hep-11和Hep-12)進(jìn)行了生物學(xué)特性進(jìn)行了研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者具有完全相同的遺傳背景，但生物學(xué)特性迥異：復(fù)發(fā)肝癌組織來源的Hep-12細(xì)胞多數(shù)細(xì)胞具備腫瘤干細(xì)胞特性，而原發(fā)的Hep-11細(xì)胞接種5×107細(xì)胞6個(gè)月尚未見腫瘤形成，代表了非腫瘤干細(xì)胞亞群。這對(duì)細(xì)胞為研究復(fù)發(fā)肝癌的分子細(xì)胞生物學(xué)特征、肝癌干細(xì)胞調(diào)控的分子機(jī)制以及肝癌復(fù)發(fā)治療藥物提供了獨(dú)特的細(xì)胞模型，是目前為止唯一一對(duì)來源于同一肝癌病人原發(fā)和復(fù)發(fā)組織的細(xì)胞對(duì)。利用該對(duì)細(xì)胞在肝癌復(fù)發(fā)起源細(xì)胞的分離鑒定和治療分子靶點(diǎn)、體藥物研發(fā)方面取得重要進(jìn)展，并提供給多個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用于相關(guān)藥物的篩選和機(jī)制研究。2010年論文發(fā)表在了《Carcinogenesis》和《Cytotherapy》上。

2. 利用上述細(xì)胞對(duì)，發(fā)現(xiàn)電壓依賴性鈣通道α2δ1(亞型5)亞基是一個(gè)新的肝癌干細(xì)胞功能標(biāo)志物和治療分子靶點(diǎn);提出手術(shù)切緣組織α2δ1(亞型5)陽性的肝癌干細(xì)胞是肝癌復(fù)發(fā)的起源細(xì)胞;研制出針對(duì)α2δ1(亞型5)的抗體1B50-1，可以靶向腫瘤干細(xì)胞治療肝癌。

基于上述細(xì)胞對(duì)，該課題組經(jīng)差減免疫制備了一個(gè)針對(duì)復(fù)發(fā)肝癌來源細(xì)胞的單克隆抗體1B50-1。該抗體識(shí)別的抗原是電壓依賴性鈣通道α2δ1(亞型5，下同)亞基。利用1B50-1抗體，發(fā)現(xiàn)和證明α2δ1陽性的肝細(xì)胞癌具有腫瘤干細(xì)胞特性，且這些細(xì)胞在手術(shù)切緣組織的檢出，肝癌病人術(shù)后會(huì)很快復(fù)發(fā)且預(yù)后不良，因此提出這些細(xì)胞是肝癌復(fù)發(fā)的起源細(xì)胞，有望通過檢測(cè)手術(shù)切緣組織中是否存在這些細(xì)胞預(yù)測(cè)肝癌復(fù)發(fā)和預(yù)后，并指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的選擇。我們還證明目前文獻(xiàn)中廣泛接受的肝癌干細(xì)胞標(biāo)志物CD13、CD133、EpCAM陽性的腫瘤干細(xì)胞群體主要?dú)w因于α2δ1陽性細(xì)胞的存在。此外我們還發(fā)現(xiàn)α2δ1通過調(diào)控鈣離子的內(nèi)流在腫瘤干細(xì)胞的自我更新、成瘤、存活等腫瘤干細(xì)胞生物功能行為中發(fā)揮重要作用，抑制α2δ1可以誘導(dǎo)肝癌干細(xì)胞凋亡、抑制其干性和致瘤能力。1B50-1抗體與表阿霉素聯(lián)用在肝癌治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出良好前景。α2δ1可以引起ERK1/2磷酸化，控制BMI1、ABCG2、OCT4等與腫瘤干細(xì)胞特性密切相關(guān)基因的表達(dá)。本工作為肝癌干細(xì)胞的分離鑒定提供了新標(biāo)志物，為靶向腫瘤干細(xì)胞的肝癌治療提供了新的靶點(diǎn)和候選藥物，并從細(xì)胞和分子水平揭示了肝癌復(fù)發(fā)的機(jī)制，為肝癌預(yù)后判斷和治療藥物研制奠定了基礎(chǔ)。研究成果發(fā)表在《Cancer Cell》上，同期配發(fā)了由Sainz和Heeschen撰寫的專題評(píng)述，并申請(qǐng)了PCT專利(PCT/CN2012/000227)。論文發(fā)表后，包括Nature 出版社的Science-Business eXchange、Cell Stem Cell和Cancer Cell的Twitter、中國國家自然科學(xué)基金委網(wǎng)站、健康報(bào)、China Daily、生物通等媒體對(duì)本工作給予報(bào)道，并被收錄到中國科學(xué)院主編的《2014中國科學(xué)發(fā)展報(bào)告》。

近五年代表性論文

1. Han H, Y Du, W Zhao, S Li, D Chen, J Zhang, J Liu, Z Suo, X Bian, B Xing and Z Zhang* (2015) PBX3 is targeted by multiple miRNAs and is essential for liver tumour-initiating cells. Nature Communications 6: 8271

2. Han HB, Gu J, Ji DB, Li ZW, Zhang Y, Zhao W, Wang LM, Zhang ZQ* (2014) PBX3 promotes migration and invasion of colorectal cancer cells via activation of MAPK/ERK signaling pathway. World J Gastroenterol 20(48): 18260-70

3. Zhao W, Wang L, Han HB, Lin N, Guo T, Chen YD, Jin K, Cheng HP, Lu FM, Fang WG, Yang Y, Xing BC*, Zhang ZQ* (2013) 1B50-1, a mAb raised against recurrent tumor cells, targets liver tumor-initiating cells by binding to the calcium channel α2δ1 subunit. Cancer Cell 23: 541-56

4. Han HB, Gu J, Zuo HJ, Chen ZG, Zhao W, Li M, Ji DB, Lu Y, Zhang ZQ* (2012) Let-7c functions as a metastasis suppressor by targeting MMP11 and PBX3 in colorectal cancer. J Pathol 226(3): 544-55

5. Zhao W, Han HB, Zhang ZQ* (2011) Suppression of lung cancer cell invasion and metastasis by connexin43 involves the secretion of follistatin-like 1 mediated via histone acetylation. Int J Biochem Cell Biol 43(10): 1459-68

6. Xu X, Xing B, Hu M, Xu Z, Xie Y, Dai G, Gu J, Wang Y*, Zhang Z* (2010) Recurrent hepatocellular carcinoma cells with stem cell-like properties: possible targets for immunotherapy. Cytotherapy 12(2): 190-200

7. Xu XL, Xing BC, Han HB, Zhao W, Hu MH, Xu ZL, Li JY, Xie Y, Gu J, Wang Y, Zhang ZQ* (2010) The properties of tumor-initiating cells from a hepatocellular carcinoma patient's primary and recurrent tumor. Carcinogenesis 31(2): 167-74

8. Lan L, Han H, Zuo H, Chen Z, Du Y, Zhao W, Gu J, Zhang Z* (2010) Upregulation of myosin Va by Snail is involved in cancer cell migration and metastasis. Int J Cancer 126(1):53-64

實(shí)驗(yàn)室成員

實(shí)驗(yàn)室成員：趙威、李生