美國(guó)東部時(shí)間1月30日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO?)發(fā)布了《2018臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展》(Clinical Cancer Advances)。報(bào)告描繪了2016年10月至2017年9月期間臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展，提煉出領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)，并指明未來(lái)研究方向(年度進(jìn)展概要介紹)。

今年，過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療當(dāng)選為ASCO?年度進(jìn)展?！吨袊?guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》邀請(qǐng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院應(yīng)志濤醫(yī)生、朱軍教授針對(duì)已獲得FDA批準(zhǔn)的過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療(CAR-T細(xì)胞治療)在我國(guó)的開(kāi)展情況進(jìn)行介紹，并分享團(tuán)隊(duì)目前在CAR-T細(xì)胞治療方面的研究進(jìn)展。

CAR-T細(xì)胞療法：治愈癌癥的新希望

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所淋巴瘤科

惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

2017年美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)兩個(gè)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品用于治療B細(xì)胞來(lái)源血液腫瘤。而近期，諾華(Novartis)、吉利德(Kite,)、朱諾(Juno)三家公司公布的CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)也令人振奮?？陀^緩解率達(dá)到53%~84%，完全緩解(CR)率為40%~61%，并有部分患者療效維持超過(guò)一年半。繼2013年CAR-T細(xì)胞療法被《科學(xué)》(Science)評(píng)為年度突破性治療之后，2018年1月30日再次當(dāng)選為ASCO?年度進(jìn)展。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科自2013年開(kāi)始進(jìn)行相關(guān)臨床研究，目前已經(jīng)成功治療50余例復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤患者。隨訪超過(guò)8個(gè)月的25例患者中，最佳總有效率為60%，CR率為40%。截止到2018年2月，仍然有8例患者(32%)未復(fù)發(fā)進(jìn)展。

盡管嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞療法取得了巨大成功，我們還是應(yīng)該正視其面臨的挑戰(zhàn)和存在的問(wèn)題。

如何進(jìn)一步維持并提高療效?

盡管小樣本量研究結(jié)果顯示，部分患者接受CAR-T細(xì)胞治療后可長(zhǎng)期無(wú)病存活。但臨床實(shí)踐中仍須面臨一部分患者會(huì)復(fù)發(fā)進(jìn)展。分析原因可能與細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間短，腫瘤細(xì)胞表面CD19抗原丟失，腫瘤細(xì)胞程序性死亡受體配體-1(PD-L1)表達(dá)上調(diào)有關(guān)。通過(guò)設(shè)計(jì)更優(yōu)的CAR-T細(xì)胞，選取不同的治療靶點(diǎn)(CD20、CD22等)甚至雙靶點(diǎn)，與PD-L1抗體聯(lián)合使用或者通過(guò)基因編輯方法敲除CAR- T細(xì)胞PD-1的表達(dá)有望解決上述問(wèn)題。

另外，從采集細(xì)胞到細(xì)胞回輸后發(fā)揮療效最快的時(shí)間是一個(gè)月，這限制了CAR-T細(xì)胞在一部分病情進(jìn)展快的患者中的應(yīng)用。通用型CAR-T的出現(xiàn)試圖解決這一問(wèn)題，但前期研究結(jié)果并不理想。

如何更好的處理毒副反應(yīng)?

Juno公司的JCAR 015產(chǎn)品在研發(fā)過(guò)程中曾因5例患者死于腦水腫，不得不放棄該產(chǎn)品的研發(fā)。但隨著對(duì)機(jī)制更深入的了解以及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，治療相關(guān)毒性的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度已經(jīng)明顯降低。三家細(xì)胞治療公司最新數(shù)據(jù)均無(wú)CAR-T治療相關(guān)死亡。在Juno公司的TRANSCEND NHL001研究中，3級(jí)及以上的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)毒性分別為1%和15%。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科治療的所有患者均未發(fā)生3級(jí)及以上不良事件。

如何做好CAR-T臨床研發(fā)?

國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞能否快速獲批需要監(jiān)管方，研發(fā)機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)護(hù)人員的共同努力。令人欣喜的是，國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)出臺(tái)了相應(yīng)的政策法規(guī)，并有七家公司遞交了新藥研究申請(qǐng)(IND)，相信國(guó)內(nèi)很快就開(kāi)展第一個(gè)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心(CDE)批準(zhǔn)的正式CAR-T臨床試驗(yàn)。

國(guó)內(nèi)在臨床試驗(yàn)方面取得的進(jìn)步有目共睹，但CAR-T相關(guān)臨床試驗(yàn)是一個(gè)全新領(lǐng)域，需要我們不斷探索學(xué)習(xí)。與藥物使用不同的是，CAR-T細(xì)胞療法是一種全新的個(gè)體化治療方式，在大規(guī)模批量生產(chǎn)的同時(shí)，還要做好質(zhì)量控制，需要投入大量的人力物力。而每例患者的治療需要多方密切配合才能完成，試驗(yàn)室與臨床醫(yī)生的溝通貫穿于整個(gè)治療過(guò)程中。

因CAR-T細(xì)胞獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用使2017年在腫瘤治療史上具有里程碑意義，相信隨著更多研究結(jié)果的出現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞療法在臨床的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，地位也越來(lái)越靠前，甚至一線使用。國(guó)內(nèi)也會(huì)在不久的將來(lái)迎來(lái)CAR-T產(chǎn)品上市，使更多患者獲益。我們也在治愈癌癥道路上邁出了重要的一步。