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PI介紹-方偉崗
---PI介紹-方偉崗
病理學(xué)教授、博士生導(dǎo)師
北京醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)專業(yè)博士畢業(yè)(1991);美國(guó)國(guó)立癌癥研究所訪問(wèn)學(xué)者(1989–1991)?，F(xiàn)任北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部副主任、腫瘤研究中心副主任、北京大學(xué)臨床研究所所長(zhǎng)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)第23、24、25屆理事，國(guó)際病理學(xué)會(huì)中國(guó)分部主席、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事和腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)主任委員、教育部科學(xué)技術(shù)委員會(huì)第五屆學(xué)部委員等。教育部跨世紀(jì)優(yōu)秀人才、北京市“五四”獎(jiǎng)?wù)芦@得者、衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)中青年專家，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼?！禖linical & Experimental Metastasis》和《中華醫(yī)學(xué)雜志》等雜志編委。主持973和國(guó)家自然科學(xué)基金等課題20多項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文120余篇，其中SCI論文40余篇;主編參編著作5本。被澳大利亞Monash大學(xué)及國(guó)內(nèi)多家醫(yī)學(xué)院校聘為客座教授或其他名譽(yù)學(xué)術(shù)頭銜。獲得包括國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)及衛(wèi)生部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)在內(nèi)的省部級(jí)科技成果獎(jiǎng)8項(xiàng)。
電話：82802599
郵箱：wgfang@bjmu.edu.cn
主要研究領(lǐng)域
主要研究方向?yàn)榉肿硬±韺W(xué)，腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。
代表性研究成果
一、腫瘤微環(huán)境中ATP是一種促侵襲因子
ATP是一種重要能量代謝物質(zhì)，在腫瘤微環(huán)境中會(huì)不斷累積，參與腫瘤細(xì)胞代謝及腫瘤免疫。大量研究發(fā)現(xiàn)ATP還具有生長(zhǎng)調(diào)節(jié)及促炎癥反應(yīng)的功能，這些均提示在腫瘤-宿主反應(yīng)中ATP及其產(chǎn)物可能發(fā)揮重要作用。我們的首次研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外ATP具有促腫瘤侵襲的作用，并在多種腫瘤細(xì)胞系(包括前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、肺癌等)中得到驗(yàn)證。并提出ATP是腫瘤微環(huán)境中一種新的促侵襲因子。對(duì)ATP促侵襲作用的機(jī)制以及相關(guān)受體進(jìn)行了系列研究。
研究發(fā)現(xiàn)， 在ATP及其類似物的作用下， 腫瘤細(xì)胞侵襲 Matrigel的能力明顯增加。應(yīng)用cDNA microarray發(fā)現(xiàn)ATP作用后，一組EMT 及侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生明顯改變，隨后在 mRNA和蛋白水平加以驗(yàn)證。其中，snail，IL-8, MMP-3 和 HB-EGF表達(dá)明顯上調(diào)，E-cadherin 和 claudin-1表達(dá)則明顯下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在眾多的ATP受體中，P2Y2 和 P2X7 是介導(dǎo)ATP促侵襲作用的主要受體。應(yīng)用 RNA 干擾技術(shù)下調(diào)P2Y2 或 P2X7 受體的表達(dá)可以明顯逆轉(zhuǎn)ATP 的促侵襲作用及對(duì)EMT 及侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。
二、中國(guó)漢族婦女中心體相關(guān)基因的遺傳學(xué)多態(tài)性與乳腺癌易感性、腫瘤演進(jìn)及生存的關(guān)系研究
乳腺癌是女性最長(zhǎng)見惡性腫瘤，其發(fā)生與遺傳、環(huán)境及生活方式密切相關(guān)。乳腺癌的遺傳因素是過(guò)去多年的研究熱點(diǎn)。盡管一些低頻率、高顯性乳腺癌的易感基因如BRCA1, BRCA2, PTEN 和p53已被發(fā)現(xiàn)，但還是不能解釋所有乳腺癌。染色體中心體異常與遺傳不穩(wěn)定及腫瘤形成有關(guān)。由于乳腺癌中常見中心體異常，我們對(duì)中心體相關(guān)的Aurora-A, Brca1, Centrobin, Nek2, CDK2, CCNE1, CDK1 和CCNB1的基因變異與乳腺癌易感性、腫瘤演進(jìn)及病人生存的關(guān)系進(jìn)行了系列研究。對(duì)1200例乳腺癌病人及1200例正常對(duì)照進(jìn)行了詳盡的單核苷酸多態(tài)性(SNP)及單體型相關(guān)性分析。
Aurora-A和 BRCA1相互作用,參與中心體的調(diào)節(jié)。發(fā)現(xiàn)4個(gè)Aurora-A的SNPs (rs2273535, rs2298016, rs6024836, rs10485805) 和一個(gè)BRCA1的SNP (rs3737559)與乳腺癌易感性有關(guān)。攜帶Aurora-A單倍體CC (rs2298016 + rs8117896)的婦女與攜帶常見單倍體CT者相比危險(xiǎn)度增加20倍 (OR=20.74, 95% CI=4.35-98.88, P=0.0001)。BRCA1的一種單倍體CTGTAG也與乳腺癌相關(guān)。
Centrobin和 Nek2與中心體復(fù)制及染色體分離的忠實(shí)性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)rs11650083 (A>C)與乳腺癌危險(xiǎn)性降低有關(guān)。攜帶centrobin的CATCG 單倍體 [rs4239115 (C>T) + rs4791987 (A>G) + rs11078719 (T>C) + rs11650083 (A>C) + rs4462665 (G>C)]的婦女乳腺癌危險(xiǎn)性降低86%，具有雙倍體CATCG/CATCG者則乳腺癌危險(xiǎn)性降低93%。 而Nek2的單倍體GTAT 與乳腺癌危險(xiǎn)性增加有關(guān)，可達(dá)4.3倍。
CCNE1 和CDK2與DNA復(fù)制及中心體復(fù)制有關(guān)。CCNE1的三個(gè)htSNPs (rs3218035, rs3218038, rs3218042)與乳腺癌危險(xiǎn)性增加有關(guān)，并呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。而不含這3個(gè)htSNPs的單倍體CCGTC者其無(wú)病生存期看好(hazard ratio [HR] = 0.53, 95% CI = 0.32-0.90)。
CCNB1和CDK1與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、中心體復(fù)制和染色體分離密切相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)CCNB1的rs2069429及二倍體TAGT/TAGT與乳腺癌易感性增加有關(guān)。CDK1的rs2448343 和 rs1871446則與乳腺癌危險(xiǎn)性降低明顯相關(guān)。
總之，我們的研究為進(jìn)一步了解中心體相關(guān)的基因變異與乳腺癌易感性、腫瘤演進(jìn)及病人生存的關(guān)系提供了一些有益的信息。這些SNP可能作為乳腺癌病人的分子標(biāo)簽在個(gè)體病情分析中起到一定作用。
近五年代表性論文
1. Yang L, Wang YJ, Zheng LY, Jia YM, Chen YL, Chen L, Liu DG, Li XH, Guo HY, Sun YL, Tian XX*, Fang WG* (2016) Genetic Polymorphisms of TGFB1, TGFBR1, SNAI1 and TWIST1 Are Associated with Endometrial Cancer Susceptibility in Chinese Han Women. PLoS One 11(5): e0155270
2. Jia YM, Xie YT, Wang YJ, Han JY, Tian XX*, Fang WG* (2015) Association of Genetic Polymorphisms in CDH1 and CTNNB1 with Breast Cancer Susceptibility and Patients’ Prognosis among Chinese Han Women. Plos One 10(8): e0135865
3. Li W-H, Qiu Y, Zhang H-Q, Tian X-X*, Fang W-G* (2015) P2Y2 Receptor and EGFR Cooperate to Promote Prostate Cancer Cell Invasion via ERK1/2 Pathway. PLoS ONE 10(7): e0133165
4. Ying Qiu, Wei-hua Li, Hong-quan Zhang, Yan Liu, Xin-Xia Tian*, Wei-Gang Fang* (2014) P2X7 mediates ATP-driven invasiveness in prostate cancer cells. PLoS ONE 9(12): e114371
5. Yan Li, Yi-Lin Chen, Yun-Tao Xie, Li-Yuan Zheng1, Ji-Yuan Han1, Hui Wang, Xin-Xia Tian*, Wei-Gang Fang* (2013) Association Study of Germline Variants in CCNB1 and CDK1 with Breast Cancer Susceptibility, Progression, and Survival among Chinese Han Women. PLoS ONE 8(12): e84489
6. Li WH, Qiu Y, Zhang HQ, Liu Y, You JF, Tian XX*, Fang FG* (2013) P2Y2 receptor promotes cell invasion and metastasis in prostate cancer cells. Bri J Cancer 109(6): 1666-75
7. Liu Y, Wu BQ, Zhong HH, Hui P, Fang WG* (2013) Screening for EGFR and KRAS mutations in non-small cell lung carcinomas using DNA extraction by hydrothermal pressure coupled with PCR-based direct sequencing. Int J Clin Exp Pathol 6(9): 1880-9
8. Zheng LY, Song AP, Ruan Y, Chen L, Liu DG, Li XH, Guo HY, Han JY, Li Y, Tian XX*, Fang WG* (2013) Genetic polymorphisms in AURKA, BRCA1, CCNE1 and CDK2 are associated with ovarian cancer susceptibility among Chinese Han women. Cancer Epidemiology 37(5): 639-46
9. Han J-Y, Wang H, Xie Y-T, Li Y, Zheng L-Y, RuanY, Song A-P, Tian X-X*, Fang W-G* (2012) Association of Germline Variation in CCNE1 and CDK2 with Breast Cancer Risk, Progression and Survival among Chinese Han Women. PLoS ONE 7(11): e49296
10. Wang H, Xie YT, Han JY, Ruan R, Song AP, Zheng LY, Zhang WZ, Sajdik C, Li Y, Tian XX*, Fang WG* (2012) Genetic polymorphisms in centrobin and Nek2 are associatedwith breast cancer susceptibility in a Chinese Han population. Breast Cancer Res Treat 136:241-51
11. Liu Y, Wu B-q, Zhong H-h, Tian X-x*, Fang WG* (2012) Quantification of Alternative Splicing Variants of Human Telomerase Reverse Transcriptase and Correlations with Telomerase Activity in Lung Cancer. PLoS ONE 7(6): e38868
12. Yuan Ruan, Ai-Ping Song,Hui Wang,Yun-Tao Xie,Ji-Yuan Han, ConstantinSajdik,Xin-Xia Tian*, Wei-Gang Fang* (2011) Genetic polymorphisms in AURKA and BRCA1 are associated with breast cancer susceptibility in a Chinese Han population. J Pathol 225: 535–43
實(shí)驗(yàn)室成員
成員：田新霞教授， 賀慧穎副教授，劉巖副教授，李燕主管技師
