病理學教授、博士生導師

北京醫(yī)科大學病理學專業(yè)博士畢業(yè)(1991);美國國立癌癥研究所訪問學者(1989–1991)?，F任北京大學醫(yī)學部副主任、腫瘤研究中心副主任、北京大學臨床研究所所長。中華醫(yī)學會第23、24、25屆理事，國際病理學會中國分部主席、中國抗癌協會常務理事和腫瘤轉移專業(yè)委員會主任委員、教育部科學技術委員會第五屆學部委員等。教育部跨世紀優(yōu)秀人才、北京市“五四”獎章獲得者、衛(wèi)生部有突出貢獻中青年專家，享受國務院特殊津貼。《Clinical & Experimental Metastasis》和《中華醫(yī)學雜志》等雜志編委。主持973和國家自然科學基金等課題20多項，發(fā)表學術論文120余篇，其中SCI論文40余篇;主編參編著作5本。被澳大利亞Monash大學及國內多家醫(yī)學院校聘為客座教授或其他名譽學術頭銜。獲得包括國家科技進步一等獎及衛(wèi)生部科技進步一等獎在內的省部級科技成果獎8項。

電話：82802599

郵箱：wgfang@bjmu.edu.cn

主要研究領域

主要研究方向為分子病理學，腫瘤轉移機制，細胞信號傳導。

代表性研究成果

一、腫瘤微環(huán)境中ATP是一種促侵襲因子

ATP是一種重要能量代謝物質，在腫瘤微環(huán)境中會不斷累積，參與腫瘤細胞代謝及腫瘤免疫。大量研究發(fā)現ATP還具有生長調節(jié)及促炎癥反應的功能，這些均提示在腫瘤-宿主反應中ATP及其產物可能發(fā)揮重要作用。我們的首次研究發(fā)現細胞外ATP具有促腫瘤侵襲的作用，并在多種腫瘤細胞系(包括前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、黑色素瘤、肺癌等)中得到驗證。并提出ATP是腫瘤微環(huán)境中一種新的促侵襲因子。對ATP促侵襲作用的機制以及相關受體進行了系列研究。

研究發(fā)現， 在ATP及其類似物的作用下， 腫瘤細胞侵襲 Matrigel的能力明顯增加。應用cDNA microarray發(fā)現ATP作用后，一組EMT 及侵襲轉移相關的基因表達發(fā)生明顯改變，隨后在 mRNA和蛋白水平加以驗證。其中，snail，IL-8, MMP-3 和 HB-EGF表達明顯上調，E-cadherin 和 claudin-1表達則明顯下調。進一步研究發(fā)現在眾多的ATP受體中，P2Y2 和 P2X7 是介導ATP促侵襲作用的主要受體。應用 RNA 干擾技術下調P2Y2 或 P2X7 受體的表達可以明顯逆轉ATP 的促侵襲作用及對EMT 及侵襲轉移相關的基因表達的調節(jié)。

二、中國漢族婦女中心體相關基因的遺傳學多態(tài)性與乳腺癌易感性、腫瘤演進及生存的關系研究

乳腺癌是女性最長見惡性腫瘤，其發(fā)生與遺傳、環(huán)境及生活方式密切相關。乳腺癌的遺傳因素是過去多年的研究熱點。盡管一些低頻率、高顯性乳腺癌的易感基因如BRCA1, BRCA2, PTEN 和p53已被發(fā)現，但還是不能解釋所有乳腺癌。染色體中心體異常與遺傳不穩(wěn)定及腫瘤形成有關。由于乳腺癌中常見中心體異常，我們對中心體相關的Aurora-A, Brca1, Centrobin, Nek2, CDK2, CCNE1, CDK1 和CCNB1的基因變異與乳腺癌易感性、腫瘤演進及病人生存的關系進行了系列研究。對1200例乳腺癌病人及1200例正常對照進行了詳盡的單核苷酸多態(tài)性(SNP)及單體型相關性分析。

Aurora-A和 BRCA1相互作用,參與中心體的調節(jié)。發(fā)現4個Aurora-A的SNPs (rs2273535, rs2298016, rs6024836, rs10485805) 和一個BRCA1的SNP (rs3737559)與乳腺癌易感性有關。攜帶Aurora-A單倍體CC (rs2298016 + rs8117896)的婦女與攜帶常見單倍體CT者相比危險度增加20倍 (OR=20.74, 95% CI=4.35-98.88, P=0.0001)。BRCA1的一種單倍體CTGTAG也與乳腺癌相關。

Centrobin和 Nek2與中心體復制及染色體分離的忠實性有關。研究發(fā)現rs11650083 (A>C)與乳腺癌危險性降低有關。攜帶centrobin的CATCG 單倍體 [rs4239115 (C>T) + rs4791987 (A>G) + rs11078719 (T>C) + rs11650083 (A>C) + rs4462665 (G>C)]的婦女乳腺癌危險性降低86%，具有雙倍體CATCG/CATCG者則乳腺癌危險性降低93%。 而Nek2的單倍體GTAT 與乳腺癌危險性增加有關，可達4.3倍。

CCNE1 和CDK2與DNA復制及中心體復制有關。CCNE1的三個htSNPs (rs3218035, rs3218038, rs3218042)與乳腺癌危險性增加有關，并呈現劑量依賴關系。而不含這3個htSNPs的單倍體CCGTC者其無病生存期看好(hazard ratio [HR] = 0.53, 95% CI = 0.32-0.90)。

CCNB1和CDK1與細胞周期調節(jié)、中心體復制和染色體分離密切相關。我們發(fā)現CCNB1的rs2069429及二倍體TAGT/TAGT與乳腺癌易感性增加有關。CDK1的rs2448343 和 rs1871446則與乳腺癌危險性降低明顯相關。

總之，我們的研究為進一步了解中心體相關的基因變異與乳腺癌易感性、腫瘤演進及病人生存的關系提供了一些有益的信息。這些SNP可能作為乳腺癌病人的分子標簽在個體病情分析中起到一定作用。

近五年代表性論文

1. Yang L, Wang YJ, Zheng LY, Jia YM, Chen YL, Chen L, Liu DG, Li XH, Guo HY, Sun YL, Tian XX*, Fang WG* (2016) Genetic Polymorphisms of TGFB1, TGFBR1, SNAI1 and TWIST1 Are Associated with Endometrial Cancer Susceptibility in Chinese Han Women. PLoS One 11(5): e0155270

2. Jia YM, Xie YT, Wang YJ, Han JY, Tian XX*, Fang WG* (2015) Association of Genetic Polymorphisms in CDH1 and CTNNB1 with Breast Cancer Susceptibility and Patients’ Prognosis among Chinese Han Women. Plos One 10(8): e0135865

3. Li W-H, Qiu Y, Zhang H-Q, Tian X-X*, Fang W-G* (2015) P2Y2 Receptor and EGFR Cooperate to Promote Prostate Cancer Cell Invasion via ERK1/2 Pathway. PLoS ONE 10(7): e0133165

4. Ying Qiu, Wei-hua Li, Hong-quan Zhang, Yan Liu, Xin-Xia Tian*, Wei-Gang Fang* (2014) P2X7 mediates ATP-driven invasiveness in prostate cancer cells. PLoS ONE 9(12): e114371

5. Yan Li, Yi-Lin Chen, Yun-Tao Xie, Li-Yuan Zheng1, Ji-Yuan Han1, Hui Wang, Xin-Xia Tian*, Wei-Gang Fang* (2013) Association Study of Germline Variants in CCNB1 and CDK1 with Breast Cancer Susceptibility, Progression, and Survival among Chinese Han Women. PLoS ONE 8(12): e84489

6. Li WH, Qiu Y, Zhang HQ, Liu Y, You JF, Tian XX*, Fang FG* (2013) P2Y2 receptor promotes cell invasion and metastasis in prostate cancer cells. Bri J Cancer 109(6): 1666-75

7. Liu Y, Wu BQ, Zhong HH, Hui P, Fang WG* (2013) Screening for EGFR and KRAS mutations in non-small cell lung carcinomas using DNA extraction by hydrothermal pressure coupled with PCR-based direct sequencing. Int J Clin Exp Pathol 6(9): 1880-9

8. Zheng LY, Song AP, Ruan Y, Chen L, Liu DG, Li XH, Guo HY, Han JY, Li Y, Tian XX*, Fang WG* (2013) Genetic polymorphisms in AURKA, BRCA1, CCNE1 and CDK2 are associated with ovarian cancer susceptibility among Chinese Han women. Cancer Epidemiology 37(5): 639-46

9. Han J-Y, Wang H, Xie Y-T, Li Y, Zheng L-Y, RuanY, Song A-P, Tian X-X*, Fang W-G* (2012) Association of Germline Variation in CCNE1 and CDK2 with Breast Cancer Risk, Progression and Survival among Chinese Han Women. PLoS ONE 7(11): e49296

10. Wang H, Xie YT, Han JY, Ruan R, Song AP, Zheng LY, Zhang WZ, Sajdik C, Li Y, Tian XX*, Fang WG* (2012) Genetic polymorphisms in centrobin and Nek2 are associatedwith breast cancer susceptibility in a Chinese Han population. Breast Cancer Res Treat 136:241-51

11. Liu Y, Wu B-q, Zhong H-h, Tian X-x*, Fang WG* (2012) Quantification of Alternative Splicing Variants of Human Telomerase Reverse Transcriptase and Correlations with Telomerase Activity in Lung Cancer. PLoS ONE 7(6): e38868

12. Yuan Ruan, Ai-Ping Song,Hui Wang,Yun-Tao Xie,Ji-Yuan Han, ConstantinSajdik,Xin-Xia Tian*, Wei-Gang Fang* (2011) Genetic polymorphisms in AURKA and BRCA1 are associated with breast cancer susceptibility in a Chinese Han population. J Pathol 225: 535–43

實驗室成員

成員：田新霞教授， 賀慧穎副教授，劉巖副教授，李燕主管技師