近日，國(guó)際病理學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《The Journal of Pathology》 （IF:7.996，Ranking: Pathology 5/77）在線發(fā)表了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院柯楊教授團(tuán)隊(duì)題為《Absence of NOTCH1 mutation and presence of CDKN2A deletion predict progression of esophageal lesions》的研究報(bào)告。依托該課題組在我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)開展的大規(guī)模食管癌人群篩查隊(duì)列（“ESECC研究”，NCT01688908）開展巢式病例對(duì)照研究，首次揭示了同一個(gè)體食管癌前階段基因改變與最終癌變之間關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)“NOTCH1基因突變水平降低”與“CDKN2A基因缺失增加”可有效預(yù)測(cè)病變進(jìn)展為癌的整體風(fēng)險(xiǎn)，為實(shí)現(xiàn)“食管癌內(nèi)鏡篩查后的精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)”提供了重要科學(xué)依據(jù)。課題組劉萌飛副研究員、劉英副研究員和周仁博士為該論文的共同第一作者，課題組負(fù)責(zé)人柯楊教授與何忠虎研究員為共同通訊作者。

食管癌是我國(guó)的高發(fā)腫瘤之一。以“碘染指示下的上消化道內(nèi)鏡檢查”為主要手段的早期篩查是我國(guó)當(dāng)前食管癌防治工作的主要抓手。對(duì)篩查中發(fā)現(xiàn)的攜帶輕、中度癌前病變者給予不同頻率的內(nèi)鏡復(fù)查監(jiān)測(cè)是食管癌篩查整體方案中的重要組成部分。目前，我國(guó)主要以篩查時(shí)食管病變的“病理診斷級(jí)別”確定篩查后續(xù)內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)方案。具體而言，病理診斷為“輕度或中度異型增生者”推薦每3年或每1年進(jìn)行1次內(nèi)鏡復(fù)查，病理診斷“未達(dá)異型增生者”不要求內(nèi)鏡復(fù)查。

然而，柯楊團(tuán)隊(duì)前期對(duì)大樣本食管癌篩查專病隊(duì)列的縱向隨訪發(fā)現(xiàn)，若僅依據(jù)“病理診斷”進(jìn)行篩查后內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，將有相當(dāng)比例的食管癌病例因未被準(zhǔn)確識(shí)別并納入復(fù)查計(jì)劃而失去被保護(hù)的機(jī)會(huì)，嚴(yán)重影響內(nèi)鏡篩查的整體保護(hù)效果。尋找 “食管病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警標(biāo)志物”，聯(lián)合“病理診斷”實(shí)現(xiàn)篩查后內(nèi)鏡復(fù)查監(jiān)測(cè)的個(gè)體化與精準(zhǔn)化，是突破這一瓶頸問題的關(guān)鍵策略。

本項(xiàng)研究依托該課題組在我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)開展多年的大規(guī)模食管癌人群篩查隊(duì)列（“ESECC研究”，NCT01688908）基線內(nèi)鏡篩查、復(fù)查監(jiān)測(cè)和長(zhǎng)期隨訪，對(duì)篩查對(duì)象中27對(duì)“進(jìn)展者”和“未進(jìn)展者”進(jìn)行精細(xì)匹配，并對(duì)其初始內(nèi)鏡篩查和內(nèi)鏡復(fù)查時(shí)的病變活檢組織進(jìn)行全外顯子測(cè)序（Whole Exome Sequencing, WES）。通過比較“進(jìn)展組”及“未進(jìn)展組”的體細(xì)胞突變、拷貝數(shù)變異（Copy Number Alteration, CNA）及突變特征信息，探索食管病變進(jìn)展的預(yù)警標(biāo)志物。

研究揭示，癌前病變階段的體細(xì)胞“NOTCH1基因突變水平降低”和“CDKN2A基因缺失增加”可對(duì)病變進(jìn)展為食管癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期預(yù)警，其組成的“基因評(píng)分”可對(duì)內(nèi)鏡下碘染異常但病理診斷未報(bào)告高級(jí)別病變個(gè)體的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。宏觀流行病學(xué)分析顯示，“高風(fēng)險(xiǎn)組”累積進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)“低風(fēng)險(xiǎn)組”的5.31倍。這一結(jié)論在來(lái)自于另一人群隊(duì)列的24對(duì)外部樣本中被成功驗(yàn)證。應(yīng)用該基因評(píng)分將有助于病理學(xué)家識(shí)別可能被病理診斷“遺漏”或“風(fēng)險(xiǎn)低估”的高危進(jìn)展個(gè)體，從而提升篩查后內(nèi)鏡隨訪監(jiān)測(cè)的精準(zhǔn)度及保護(hù)率，實(shí)現(xiàn)食管癌篩查后“個(gè)體化精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)”。

基線病理診斷相似的一對(duì)“進(jìn)展者（A、B）”與“未進(jìn)展者（C、D）”內(nèi)鏡初篩與3年后復(fù)查的鏡下碘染特征、病理診斷與基因標(biāo)志物狀態(tài)