近日，國際病理學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《The Journal of Pathology》 （IF:7.996，Ranking: Pathology 5/77）在線發(fā)表了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院柯楊教授團隊題為《Absence of NOTCH1 mutation and presence of CDKN2A deletion predict progression of esophageal lesions》的研究報告。依托該課題組在我國食管癌高發(fā)區(qū)開展的大規(guī)模食管癌人群篩查隊列（“ESECC研究”，NCT01688908）開展巢式病例對照研究，首次揭示了同一個體食管癌前階段基因改變與最終癌變之間關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)“NOTCH1基因突變水平降低”與“CDKN2A基因缺失增加”可有效預(yù)測病變進展為癌的整體風(fēng)險，為實現(xiàn)“食管癌內(nèi)鏡篩查后的精準監(jiān)測”提供了重要科學(xué)依據(jù)。課題組劉萌飛副研究員、劉英副研究員和周仁博士為該論文的共同第一作者，課題組負責(zé)人柯楊教授與何忠虎研究員為共同通訊作者。

食管癌是我國的高發(fā)腫瘤之一。以“碘染指示下的上消化道內(nèi)鏡檢查”為主要手段的早期篩查是我國當前食管癌防治工作的主要抓手。對篩查中發(fā)現(xiàn)的攜帶輕、中度癌前病變者給予不同頻率的內(nèi)鏡復(fù)查監(jiān)測是食管癌篩查整體方案中的重要組成部分。目前，我國主要以篩查時食管病變的“病理診斷級別”確定篩查后續(xù)內(nèi)鏡監(jiān)測方案。具體而言，病理診斷為“輕度或中度異型增生者”推薦每3年或每1年進行1次內(nèi)鏡復(fù)查，病理診斷“未達異型增生者”不要求內(nèi)鏡復(fù)查。

然而，柯楊團隊前期對大樣本食管癌篩查專病隊列的縱向隨訪發(fā)現(xiàn)，若僅依據(jù)“病理診斷”進行篩查后內(nèi)鏡監(jiān)測，將有相當比例的食管癌病例因未被準確識別并納入復(fù)查計劃而失去被保護的機會，嚴重影響內(nèi)鏡篩查的整體保護效果。尋找 “食管病變進展風(fēng)險預(yù)警標志物”，聯(lián)合“病理診斷”實現(xiàn)篩查后內(nèi)鏡復(fù)查監(jiān)測的個體化與精準化，是突破這一瓶頸問題的關(guān)鍵策略。

本項研究依托該課題組在我國食管癌高發(fā)區(qū)開展多年的大規(guī)模食管癌人群篩查隊列（“ESECC研究”，NCT01688908）基線內(nèi)鏡篩查、復(fù)查監(jiān)測和長期隨訪，對篩查對象中27對“進展者”和“未進展者”進行精細匹配，并對其初始內(nèi)鏡篩查和內(nèi)鏡復(fù)查時的病變活檢組織進行全外顯子測序（Whole Exome Sequencing, WES）。通過比較“進展組”及“未進展組”的體細胞突變、拷貝數(shù)變異（Copy Number Alteration, CNA）及突變特征信息，探索食管病變進展的預(yù)警標志物。

研究揭示，癌前病變階段的體細胞“NOTCH1基因突變水平降低”和“CDKN2A基因缺失增加”可對病變進展為食管癌的風(fēng)險進行早期預(yù)警，其組成的“基因評分”可對內(nèi)鏡下碘染異常但病理診斷未報告高級別病變個體的進展風(fēng)險進行分級。宏觀流行病學(xué)分析顯示，“高風(fēng)險組”累積進展風(fēng)險高達“低風(fēng)險組”的5.31倍。這一結(jié)論在來自于另一人群隊列的24對外部樣本中被成功驗證。應(yīng)用該基因評分將有助于病理學(xué)家識別可能被病理診斷“遺漏”或“風(fēng)險低估”的高危進展個體，從而提升篩查后內(nèi)鏡隨訪監(jiān)測的精準度及保護率，實現(xiàn)食管癌篩查后“個體化精準監(jiān)測”。

基線病理診斷相似的一對“進展者（A、B）”與“未進展者（C、D）”內(nèi)鏡初篩與3年后復(fù)查的鏡下碘染特征、病理診斷與基因標志物狀態(tài)